Neuron:浙大莫玮团队发现SETDB1基因缺失激活“沉睡病毒”促进小胶质细胞过度修剪诱发自闭症

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自闭症谱系障碍（ASD）与兴奋性/抑制性（E/I）突触失衡及小胶质细胞介导的突触修剪紊乱相关。此外，ASD的风险基因广泛涉及突触功能、染色质重塑及免疫调节，共同作用于炎症通路激活与小胶质细胞功能紊乱。SETDB1 作为一种组蛋白 H3K9 特异性甲基转移酶，通过催化 H3K9me3 修饰介导转录抑制，目前已成为自闭症谱系障碍（ASD）的关键风险基因之一。SETDB1 介导的 H3K9me3 修饰直接负责抑制内源性逆转录病毒（ERVs）。在正常生理条件下ERVs通过表观遗传机制（包括DNA甲基化和H3K9me3介导的抑制作用）维持转录沉默状态。ERVs紊乱后引起免疫失活，诱发炎症性肠病、多发性硬化症和狼疮等疾病。

2026年2月24日浙江大学医学院莫玮教授在Neuron杂志发表文章揭示Setdb1缺失后内源性逆转录病毒异常激活，促进RNA-DNA杂交体形成，促进补体C4b表达上调，驱动小胶质细胞过度突触修剪，诱发ASD样行为障碍。

01 发育期敲除Setdb1促进小胶质细胞过度吞噬突触，诱发ASD样行为障碍

基因数据分析发现ASD患者大脑细胞SETDB1 表达下降，利用多个母体免疫激活模型也发现子代大脑SETDB1 表达下降。为探究发育期SETDB1在ASD发病中的作用，研究人员利用基因工具小鼠在胚胎期放射状胶质细胞中特异性敲除 Setdb1 基因。免疫荧光染色结果显示Setdb1 的缺失主要发生在前额叶皮层脑区(PFC)。Setdb1基因杂合子敲除（Het）和纯合子敲除（cKO）小鼠表现出重复刻板行为和社交障碍，PFC脑区兴奋性突触密度降低，自发性兴奋性和抑制性突出后的电流频率均显著降低。

免疫荧光实验发现Het和cKO小鼠PFC脑区小胶质细胞溶酶体CD68表达显著增多，小胶质细胞吞噬兴奋性突触增多，表明胚胎期敲除Setdb1引起PFC脑区小胶质细胞过度吞噬兴奋性突触。使用CSF1R抑制剂清除小胶质细胞后Het和cKO小鼠PFC脑区兴奋性突触密度增加。

图1、发育期敲除Setdb1诱发ASD样行为障碍

02 神经元C4b通过激活小胶质细胞CR3信号驱动Setdb1敲除小鼠过度的突触修剪

单细胞测序实验发现在Het与cKO小鼠PFC脑区差异表达基因中，补体信号通路是最显著富集的紊乱通路之一。对补体信号通路进一步分析表明，C4b是变化最显著的基因。免疫荧光实验显示Het和cKO小鼠PFC脑区中C4b蛋白表达显著上调，且该上调信号主要定位于神经元，而非小胶质细胞或星形胶质细胞。

敲除C4b后Het与cKO小鼠PFC脑区小胶质细胞溶酶体CD68表达降低，小胶质细胞吞噬突触减少，突触密度增加，自发性兴奋性和抑制性突出后的电流频率增加，表明突触结构和功能得到显著改善。此外，敲除C4b后Het与cKO小鼠社交功能得到改善。利用病毒工具特异性敲低神经元后显著抑制Het与cKO小鼠PFC脑区小胶质细胞过度吞噬突触，增加突触密度，并改善社交障碍。离体细胞实验发现抑制补体C3R信号后可阻断敲除Setdb1引起的小胶质细胞过度吞噬突触作用。

图2、神经元C4b驱动Setdb1敲除小鼠过度的突触修剪

03 Setdb1缺失后ERV通过促进RNA-DNA杂交体形成增加C4b表达，促进小胶质细胞过度吞噬突触

H3K9me3染色质免疫沉淀测序分析显示Setdb1缺失后C4b基因或其启动子区域未出现显著降低。Setdb1缺失后ERV 表达上调，其元件的H3K9me3显著降低，同时伴随H3K27ac水平升高。Setdb1缺失导致PFC神经元中RNA-DNA杂交体显著增多。体外实验证实，在神经前体细胞（NPCs）中直接诱导杂交体形成可显著上调C4b表达。逆转录酶抑制剂可显著减少Het与cKO小鼠PFC脑区RNA-DNA杂交体，降低C4b表达，抑制小胶质细胞吞噬突触，改善社交障碍。

丙戊酸诱导的母体炎症激活模型中小鼠PFC脑区RNA-DNA杂交体形成增多，C4b表达上调，小胶质细胞过度吞噬突触，引起突触丢失，并诱发社交障碍，逆转录酶抑制剂可显著改善上述母体炎症激活模型小鼠的突触紊乱和社交行为障碍。

图3、Setdb1缺失后ERV通过促进RNA-DNA杂交体形成增加C4b表达

总结

本文揭示Setdb1缺陷通过 ERV 介导的神经免疫紊乱诱导ASD样行为障碍：神经元SETDB1下调，激活ERV ，促进RNA-DNA杂交体形成，增加C4b表达，促进小胶质细胞过度吞噬突触，引起突触稳态失衡，诱发ASD样行为障碍。

参考文献

Chen et al., Endogenous retrovirus-derived RNA-DNA hybrids induce microglial synaptic pruning in autism models,Neuron (2026), https://doi.org/10.1016/j.neuron.2026.01.011

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