原发和转化型小细胞肺癌治疗前后配对样本分析：多个治疗靶点蛋白表达呈动态变化，进展时复测有必要

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抗体药物偶联物（ADCs）与双特异性抗体（BiAbs）是小细胞肺癌（SCLC）新兴治疗手段，但适宜患者的筛选标准尚未明确。δ 样配体 3（DLL3）是极具潜力的治疗靶点，但其临床应用价值尚未完全确立；滋养层细胞表面抗原 2（TROP2）、B7-H3 等其他可靶向蛋白的相关研究数据仍较为有限。据研究者所知，既往尚无研究在同一例患者治疗前后，对多个治疗靶点蛋白同步进行检测评估。本研究探究原发 SCLC 与转化型 SCLC 中 DLL3 及其他靶点蛋白的表达变化。回顾性纳入 15 例 SCLC 患者（原发 9 例，转化型 6 例），所有患者在确诊时及疾病进展阶段均留存肿瘤活检标本。采用免疫组化法检测 DLL3、TROP2、B7-H3、MET 及 HER2 表达，以 H 评分差值≥100 分判定为蛋白表达变化具有统计学意义。

原发 SCLC 组中，3/9 病例出现 DLL3 表达波动；B7-H3 表达上调见于 2/9 病例，MET 上调见于 1/9 病例，1/9 病例 HER2 表达转阴。9 例中有 5 例存在多种蛋白共表达。转化型 SCLC 全部 6 例均出现 DLL3 表达上调，TROP2、HER2 表达下调；5 例可评估病例中 4 例 B7-H3、MET 表达呈下降趋势。5 例中有 3 例存在蛋白共表达，全部病例均为 DLL3 联合 B7-H3 阳性，部分病例额外合并 MDM2 或 MET 共表达。

SCLC 各类治疗靶点蛋白表达呈动态变化，提示临床需依托生物标志物制定个体化治疗方案。再次活检可指导临床治疗决策，仍需开展更多研究优化 ADCs 与 BiAbs 的适用人群筛选标准。

研究背景

随着免疫检查点抑制剂（ICIs）问世，小细胞肺癌（SCLC）的治疗格局得到拓展，但该病 5 年生存率仍不足 7%。抗体药物偶联物（ADCs）与双特异性抗体（BiAbs）成为复发难治性 SCLC 新型治疗选择。依托可靠生物标志物筛选适宜人群，是优化抗体类药物治疗方案的关键。靶向 δ 样配体 3（DLL3）的双特异性 T 细胞衔接器（TCE）类（BiTE）药物塔拉妥单抗用于经治 SCLC 疗效可观，中位总生存期（mOS）13.6 个月，客观缓解率（ORR）达 35%。除 BiTE 药物外，多款以 SCLC 为适应症的抗体类药物，尤其是 ADCs 正在研发进程中。DLL3 是 SCLC 领域首要 BiTE 靶点，现有研究提示患者化疗前后 DLL3 表达波动幅度为 12%~40%。与之相反，TROP2、B7-H3 等其余 ADCs 靶点的相关研究数据稀缺。SCLC 表型转化现已被视作一类重要病理现象。表皮生长因子受体（EGFR）突变型非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，3%~10% 会发生 SCLC 转化；一旦出现表型转化，有效治疗手段匮乏，患者整体预后极差。抗体类药物对 SCLC 具备治疗潜力，尤其适用于 EGFR 突变 NSCLC 经治疗后继发的转化型 SCLC。据研究者所知，尚无研究采用配对活检标本，通过免疫组化手段系统性对比同一患者原发 SCLC 与转化型 SCLC 在治疗前后多个治疗靶点蛋白的表达动态。鉴于抗肿瘤治疗能够改变肿瘤表面蛋白表达水平、进而影响药物疗效，本研究分别检测治疗前、后标本的靶点蛋白表达。本研究旨在明确原发 SCLC 及转化型 SCLC 在治疗前后，多项治疗靶点蛋白的表达动态变化。初诊病理确诊 SCLC、再次活检仍证实为 SCLC 的病例归入原发 SCLC 组；初诊为 NSCLC、疾病进展后再次活检确诊转化为 SCLC 的病例划入转化型 SCLC 组。除 HER2 外，全部免疫组化（IHC）结果由 1 名病理医师及 1 名呼吸科医师依据 H 评分判读，H 评分≥50 判定为表达阳性。以 H 评分差值≥100 分作为蛋白上调 / 下调判定界值。

研究结果

患者基线资料：

共计15 例患者拥有确诊及进展配对活检标本，其中原发 SCLC 9 例，转化型 SCLC 6 例。原发 SCLC 组对比转化型 SCLC：中位年龄 68 岁 vs 61 岁；男性占比 8/9（89%）vs 3/6（50%）；吸烟患者占比 9/9（100%）vs 2/6（33%）。9 例原发 SCLC 中，5 例接受化疗，3 例放化疗（CRT），1 例化疗联合 ICI；6 例转化型 SCLC 里 5 例携带 EGFR 突变，其中 4 例使用奥希替尼、1 例先吉非替尼后序贯奥希替尼；两组各 1 例患者在再次活检前接受含 ICI 的化疗方案。

原发小细胞肺癌：

原发 SCLC 中 3 例出现 DLL3 表达变化（图 1）：2 例表达上调，均既往接受 ICI 或放化疗治疗（病例 1、病例 2）；剩余 1 例 DLL3 表达显著下降，H 评分降至 50 以下即转为阴性，同时 SCLC 亚型由 SCLC-A 转为 SCLC-N（病例 6）。TROP2 表达变化未达预设判定阈值，但 9 例中 4 例（44%）H 评分较前升高；9 例中 3 例（33%）初诊 HER2 表达阳性。2 例 HER2 维持 1 + 或 3 + 表达，另1 例 HER2 表达完全丢失。全部病例均可检出 B7-H3，2/9（22%）病例 B7-H3 表达上调；仅 1 例 MET 表达上调，剩余 8 例 MET 无表达或 H 评分下降；仅 1 例检出 B7-H4 表达且数值稳定，但 H 评分仅为 10。

图1

病例 2、3、9 接受放化疗，初诊阳性蛋白在治疗后仍持续表达；放化疗前 DLL3 阳性的病例 2、3 经治疗后 DLL3 表达进一步升高。病例 4、5、8 再次活检前化疗暴露时长短于病例 6、7，但两组靶点蛋白变化规律无明显差异（图 2）。

图2

再次活检后 9 例中有 5 例出现多蛋白共表达，1 例全指标阴性，其余表达模式：单纯 DLL3 阳性 3 例；DLL3+B7-H3 双阳 2 例；DLL3+B7-H3+MET 三阳 1 例；DLL3+TROP2+B7-H3 三阳 1 例；B7-H3+HER2 双阳 1 例。再次活检时 SCLC 亚型分布：SCLC-A 占 5/9（56%）、ASCL1/NEUROD1 双阳性 SCLC-AN 占 1/9（11%）、SCLC-N 占 1/9（11%）、标志物全阴性 2/9（22%）；3/9（33%）病例发生亚型转换。

综上，原发 SCLC 治疗前后靶点表达出现改变：DLL3 见于 3/9（33%）、HER2 见于 1/9（11%）、B7-H3 见于 2/9（22%）、MET 见于 1/9（11%）。

转化型小细胞肺癌：

转化型 SCLC 中除病例 10 以外全部携带 EGFR 突变且接受 EGFR-TKI 治疗，EGFR-TKI 中位用药时长 22.3 个月（7.4~40.6 个月）。病例 12 标本量不足无法完成全套靶点检测，仅可评估 DLL3；剩余病例完成全部靶点免疫组化染色（图 1）。无论基因突变类型与既往治疗方案，全部病例 DLL3 表达上调，TROP2、HER2 表达下调。虽 B7-H3、MET 变化幅度未达到 H 评分差值 100 的统计学界值，但 5 例可评估病例中 4 例（80%）表达呈下降趋势；5 例中 3 例（60%）全程无 B7-H4 表达，剩余 2 例（40%）再次活检后 B7-H4 转阴。代表性 DLL3 染色转化型 SCLC 病例见图 3。

图3

转化后蛋白表达模式统计：5 例可评估病例中 3 例（60%）存在多蛋白共表达，该 3 例患者或未使用奥希替尼、或奥希替尼用药周期较短（病例 10、14、15，图 2）；3 例均为 DLL3 联合 B7-H3 共表达，各 1 例额外合并 MDM2 或 MET 共表达（各 20%）。患者在 NSCLC / 腺癌阶段检出 TP53 或 RB1 相关突变，绝大部分病例在 SCLC 转化后仍持续携带上述突变。再次活检亚型：6 例转化型 SCLC 中 5 例（83%）为 SCLC-A，1 例（17%）为 SCLC-N。

转化型 SCLC 治疗前后靶点表达改变：全部 5 例（100%）DLL3、TROP2、HER2 表达发生变化，1/5（20%）MET 表达出现波动。

讨 论

本研究借助免疫组化同步检测原发及转化型 SCLC 多项治疗靶点蛋白；受限于样本量，本研究结论仅作描述性分析、用于后续研究假说提出。伴随 ADCs 与 BiAbs 药物研发，靶点蛋白表达检测的临床价值持续提升。本研究结果提示：转化型 SCLC 经抗肿瘤治疗后 DLL3 表达上调，TROP2、HER2 等其余靶点表达下降；原发 SCLC 经治疗后 DLL3 表达整体维持稳定但存在个体波动，其余靶点表达同样参差不齐，部分病例 B7-H3、MET 表达升高，少数患者 HER2 转阴。上述结果提示，在计划选用 ADCs、BiAbs 时，需重新评估靶点蛋白表达；尤其临床仅能依靠单点单次活检标本制定方案时，复测靶点尤为关键。

原发 SCLC 配对活检相关研究稀缺，临床获取患者治疗前后重复活检难度极大，依托配对标本开展原发 SCLC 分子演变研究的报道罕见。本研究一次性检测多项治疗靶点，补充原发 SCLC 分子演化相关数据。Rojo 团队纳入 36 对 SCLC 配对标本，以 25% 肿瘤细胞染色定义 DLL3 阳性，12% 病例出现 DLL3 阴阳性转换；Kuempers 团队分析 30 组配对标本，以肿瘤细胞阳性比例（TPS）≥50%、H 评分≥150 判定 DLL3 高表达，43% 病例发生 DLL3 高低表达转换。本研究 3/9（33%）病例出现 DLL3 表达改变，与既往文献数据基本吻合。其中 1 例化疗患者伴随 SCLC-A 向 SCLC-N 亚型转化，继而出现 DLL3 表达丢失；因 DLL3 是 ASCL1 下游靶基因，亚型转换可直接造成 DLL3 表达下调。SCLC-A 亚型患者接受 ICI 或放化疗后更易出现 DLL3 表达升高；临床前研究证实放疗可诱导乳腺癌细胞株 DLL3 上调，提示放疗同样是 DLL3 表达波动诱因之一 。Omori 等人纳入 8 对神经内分泌肿瘤配对标本，参照胃癌 HER2 的 0~3 + 评分标准判读，13% 病例 TROP2 上调、25% 病例 B7-H3 下调；本研究无病例 TROP2 上调达标，但 3/9（33%）H 评分小幅上升，2/9（22%）B7-H3 上调。因各研究检测判读标准不统一，数据无法直接横向对比，但 B7-H3 表达变异发生率和既往报道接近；仅 1/9（11%）出现 HER2、MET 表达改变，其中 1 例 HER2 持续维持 3 + 高表达。

经 EGFR-TKI 治疗的 EGFR 突变 NSCLC 继发转化型 SCLC，重复活检在临床操作层面困难重重，相关配对标本研究十分匮乏。本研究在同一队列患者中完成多靶点同步检测，完善转化型 SCLC 分子演变数据。近期一项纳入 47 对转化型 SCLC 配对标本的研究以任意胞质 / 膜染色定义 DLL3 阳性，发现转化后 DLL3 阳性率由 0% 升至 93%。本研究除 DLL3 外同步检测 TROP2、B7-H3、MET、HER2，所有病例转化后 DLL3 上调、TROP2 下调，DLL3 上调趋势和既往报道一致；奥希替尼用药时间短或未用药患者可检出 DLL3 与 B7-H3 共表达。单细胞 RNA 测序既往已报道转化型 SCLC 存在 DLL3/B7-H3 共表达，但该现象和用药史的关联尚无报道，仍需积累更多病例进一步验证。本研究同时观察到 TROP2、B7-H3 表达同步下降，值得后续深入探究。靶向 TROP2 的 ADC 药物戈沙妥珠单抗正在开展 SCLC 相关临床试验，其中一项针对经治广泛期 SCLC 的 III 期研究仍在进行，后续生物标志物分析极具研究价值。靶向 B7-H3 的 ADC 药物 Ifinatamab deruxtecan 在 II 期 IDeate-Lung01 试验中针对经治广泛期 SCLC 展现优异疗效，相关结果于 2025 世界肺癌大会公布；探索性生物标志物分析未能明确 B7-H3 表达与客观缓解、肿瘤退缩的关联性，III 期复发 SCLC 临床试验 IDeate-Lung02 仍在入组，旨在进一步明确药物获益与标志物关联 。受样本量限制，仍需持续积累病例完善生物标志物数据。

本研究证实 SCLC 靶点蛋白表达呈动态变化，直接影响新药临床研发。随着一线治疗、根治性放化疗后巩固治疗等场景陆续启用 DLL3 靶向 TCE 药物，靶点复测的临床意义持续提升。在所有在研 BiTE 药物中，仅 Obrixtamig（BI 765432）专门针对转化型 SCLC 开发，说明转化型 SCLC 仍急需更多靶向新药。结合本数据：原发 SCLC 可优先开发 B7-H3、HER2 靶向药物，二者治疗后多出现表达升高或持续高表达；转化型 SCLC 选用 TROP2、HER2 作为靶点整体获益有限。既往 CD56、嗜铬粒蛋白 A 仅用于病理诊断，未来临床需依托蛋白表达谱制定个体化方案。抗肿瘤治疗可同步诱发多靶点升降表达，原发 SCLC 中 DLL3、B7-H3、MET、HER2 均存在表达波动，相关文献较少，推荐临床适时重复活检复测靶点；TROP2、B7-H4 表达相对稳定，可在初诊时检测，作为后续治疗选择的参考标志物。

本研究为单中心回顾性研究、样本量有限，结果仅作描述与假说参考，不能作为确定性结论。但多靶点联合检测的试验设计，为 SCLC 靶点表达异质性补充关键数据。受肿瘤空间异质性影响，小活检标本蛋白检测结果或无法代表整体肿瘤真实阳性率；但既往多项研究证实原发灶与转移灶、手术标本与穿刺标本间 DLL3、TROP2、B7-H3、HER2 表达无明显差异，因此临床常规应用活检标本检测靶点具备可行性，判读结果时需留意抽样偏倚。

本研究为首项系统性对比原发、转化型 SCLC 治疗前后多靶点蛋白动态变化的研究，证实各类靶点表达存在显著个体波动。鉴于靶点表达可随治疗改变，再次活检复测靶点能够有效指导临床用药；临床需依据各标志物自身稳定性合理把控靶点复测时机。未来需完善生物标志物导向的 SCLC 个体化治疗策略、优化靶点检测与用药时机。

参考文献：
Murata S, Kashima J, Horinouchi H, et al. Comparative analysis of therapeutic target protein expression in de novo and transformed small cell lung carcinomas using paired biopsy samples. Lung Cancer. 2026;216:109418. doi:10.1016/j.lungcan.2026.109418