近70%肝炎消退!NEJM:两款新药不仅减重和降糖,还能治疗脂肪肝!

2024-06-11 医学新视点 医学新视点 发表于上海

SYNERGY-NASH研究2期结果表明,MASH患者使用tirzepatide治疗后,可有效延缓肝纤维化进展。

代谢相关脂肪性肝炎(MASH)是导致慢性肝病,甚至是肝癌的罪魁祸首之一。MASH的治疗目标在于改善胰岛素抵抗,延缓肝纤维化的进展,减少肝癌发生,从而延长患者寿命,改善生活方式(如控制饮食、减重、加强体育锻炼等)是MASH的一线治疗策略,但现实情况是,能够坚持健康生活方式的人寥寥无几,因此,药物治疗是必不可少的一环。

所谓“好事成双”,近日,两款新型降糖药临床试验结果均登上《新英格兰医学杂志》(NEJM),相关研究结果提示葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)和胰GLP-1受体双重激动剂——tirzepatide和胰高血糖素受体/GLP-1(GCGR/GLP-1R)受体双重激动剂——survodutide在治疗MASH方面,均表现出理想的治疗效果,值得临床关注。

SYNERGY-NASH研究2期结果表明,MASH患者使tirzepatide疗后,可有效延缓肝纤维化进展

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截图来源:NEJM

研究人员纳入了MASH伴2期或3期肝纤维化的成人患者,这些患者均存在体重超标问题[即体重指数(BMI)在27~50 kg/m2],伴或不伴有2型糖尿病。这些患者随机接受5 mg、10 mg、15 mg的 tirzepatide和安慰剂治疗,每周皮下注射一次。治疗1年左右(52周)后,最终有83%(157/190)的患者完成了试验且肝脏活检结果有效。

他们的治疗效果如何呢?

研究人员重点结合两个指标作为主要终点,来判断患者病情是否有进展或好转,分别为:1)MASH是否消退?即患者治疗后没有脂肪性肝病或单纯脂肪变性,也没有脂肪性肝炎;2)肝纤维化是否延缓?即肝纤维化分期没有继续增加。研究人员发现,无论是哪种剂量的tirzepatide,治疗效果都比使用安慰剂强,且随着tirzepatide用药剂量的增加,达到主要研究终点的患者比例也逐步增加(均P<0.001),具体而言:

  • 5 mg组 vs. 安慰剂组:44% vs. 10%(相差34%,95%CI:17%~50%);

  • 10 mg组 vs. 安慰剂组:56% vs. 10%(相差46%,95%CI:29%~62%);

  • 15 mg组 vs. 安慰剂组:62% vs. 10%(相差53%,95%CI:36%~69%)。

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▲不同组达到研究主要终点的患者比例(图片来源:参考文献[1])

(颜色由浅到深,分别为5 mg组、10 mg组和15 mg组;灰色为安慰剂组)

安全性方面,tirzepatide最常见的不良事件主要是胃肠道反应,多为轻度或中度,与常见GLP-1受体激动剂类似。

另一项研究也发现,survodutide在改善MASH且不加重肝纤维化的效果优于安慰剂

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截图来源:NEJM

这项研究纳入的MASH成人患者分期更早(1期~3期),随机接受2.4 mg、4.8 mg、6.0 mg的survodutide或安慰剂治疗,每周皮下注射一次。该研究观察指标与SYNERGY-NASH略有差异,研究人员通过设立复合指标(主要研究终点)来评估患者病情变化:1)MASH是否改善?即非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)活动性评分降低至少2分、小叶炎症或肝细胞气球样变降低至少1分;2)肝纤维化是否延缓?即肝纤维化分期没有继续增加。治疗1年(48周)后,最终有74%(219/295)的患者同时完成了试验和肝脏活检。

从研究结果来看,接受任何剂量的survodutide患者达到主要研究终点患者比例均高于安慰剂组(均P<0.001),具体而言:

  • 2.4 mg组 vs. 安慰剂组:47% vs. 14%

  • 4.8 mg组 vs. 安慰剂组:62% vs. 14%

  • 6.0 mg组 vs. 安慰剂组:43% vs. 14%

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▲不同组达到研究主要终点的患者比例(图片来源:参考文献[1])

(颜色由浅到深,分别为2.4 mg组、4.8 mg组和6.0 mg组;灰色为安慰剂组)

肝脏脂肪含量降低至少30%的患者比例方面,不同剂量的survodutide组也显著优于安慰剂组,其中2.4 mg、4.8 mg、6.0 mg和安慰剂组比例分别为63%、67%、57%和14%。

在肝纤维化改善至少一个分期的患者比例方面,不同剂量的survodutide仍具有优势,其中2.4 mg、4.8 mg、6.0 mg和安慰剂组患者比例分别为34%、36%、34%和22%。

安全性方面,survodutide组常见的不良事件主要有恶心、腹泻、呕吐,survodutide组和安慰剂组在严重不良事件发生率方面类似,分别为8%和7%。

MASH患者病情进展快,进展期肝纤维化、肝硬化与患者预后有着密切的关系,改变生活方式+药物减重可以明显改善肝脏脂肪变性、炎症甚至纤维化。这两项新型降糖药研究结果给MASH患者带来了治疗新希望,期待后续开展更大规模的试验,来进一步评估tirzepatide和survodutide疗效和安全性,造福更多脂肪肝患者

参考资料

[1]Sanyal AJ, Bedossa P, Fraessdorf M, et al. A Phase 2 Randomized Trial of Survodutide in MASH and Fibrosis. N Engl J Med. 2024 Jun 7. doi: 10.1056/NEJMoa2401755.

[2]Rohit Loomba, Mark Hartman, Eric Lawitz, et al.Tirzepatide for Metabolic Dysfunction–Associated Steatohepatitis with Liver Fibrosis. N Engl J Med. 2024 Jun 8. DOI: 10.1056/NEJMoa2401943.

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    MASH的进步

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