王亮教授：R-CHOP一线治疗DLBCL——一直被挑战，至今从未被超越！
2019-06-24 王亮 ioncology
第15届国际恶性淋巴瘤会议（15-ICML）于2019年6月18-22日在瑞士卢加诺举行。来自世界各地的3500余例研究者齐聚一堂，介绍和讨论有关淋巴瘤最新的基础、转化、临床数据。其中我们期待已久的ROBUST 3期研究结果由意大利的U. Vitolo教授在全体大会上进行了口头报告（大会摘要号：005）。
第15届国际恶性淋巴瘤会议（15-ICML）于2019年6月18-22日在瑞士卢加诺举行。来自世界各地的3500余例研究者齐聚一堂，介绍和讨论有关淋巴瘤最新的基础、转化、临床数据。其中我们期待已久的ROBUST 3期研究结果由意大利的U. Vitolo教授在全体大会上进行了口头报告（大会摘要号：005）。
ROBUST 3期研究是在初治CD20+ ABC-DLBCL患者（通过NanoString基因分型来明确）中比较来那度胺/R-CHOP（R2-CHOP）与安慰剂/R-CHOP疗效的全球性研究。入组患者为II-IV期、IPI评分≥2、ECOG PS≤2的成年患者。根据IPI评分（2 vs ≥3）、肿瘤大小（<7 cm vs ≥7 cm）和年龄（<65岁 vs ≥65岁）进行分层，并按1：1随机接受6个周期来那度胺15 mg/d，d1-14/21 + 标准R-CHOP21或安慰剂/R-CHOP21治疗。主要终点是根据2014年NHL IWG标准评估的无进展生存期（PFS）。
本研究共有570例ABC-DLBCL患者入组（每组n=285），两组的基线特征相似，中位年龄为65岁，42%的患者IPI评分为2分，58%患者IPI评分≥3分，88%患者为III/IV期疾病，34%患者有大肿块。该研究主要终点PFS未达到（HR=0.85，95%CI：0.63-1.14，P=0.29），且截至此次报道，两组均未达到中位PFS。
亚组分析显示，在进展期疾病（HR=0.81，95%CI：0.60-1.10）和IPI≥3分（HR=0.74，95%CI：0.53-1.05）的亚组中观察到R2-CHOP组PFS优于安慰剂/R-CHOP组PFS的趋势。在治疗完成度方面，R2-CHOP组中的74%和安慰剂/R-CHOP组中的84%患者完成了6个周期的治疗，而AE（主要是粒细胞减少症）是导致停止治疗的最常见原因。
王亮教授点评
一线采用R-CHOP方案可以治愈约2/3的DLBCL患者，但对于non-GCB亚型而言仅有40%左右的治愈率。因此，如何在R-CHOP基础上最大程度改善non-GCB亚型DLBCL患者的预后成为研究的热点。
迄今为止尝试最多的模式就是R-CHOP+X（X代表某种新药）。REMoDL研究探索R-CHOP+硼替佐米的疗效，最终证实为阴性结果：硼替佐米的加入未能显着改善近期有效率和长期生存，针对non-GCB的亚组分析仍未得出阳性结果。PHOENIX研究探索R-CHOP+伊布替尼在non-GCB亚型DLBCL患者中的疗效，总体人群分析显示：伊布替尼的加入未能改善non-GCB或ABC亚型患者的无事件生存（EFS），尽管对于＜60岁的年轻患者可以得到生存的获益。
来那度胺作为第二代免疫调节剂，具有多样化的作用机制，既可以直接杀伤肿瘤细胞，亦能改善肿瘤微环境、调节机体抗肿瘤的免疫活性。前期多项研究证实来那度胺单药治疗复发难治DLBCL具有良好的疗效，尤其是在non-GCB亚型。对于初治DLBCL，来自Mayo的2期研究以及REAL07研究均显示：R-CHOP+来那度胺（R2-CHOP）能够显着克服non-GCB亚型所带来的不良预后，因此促成了ROBUST3期研究的开展。
ROBUST3期研究是在根据基因分型为ABC型的DLBCL患者中进行随机化，主要终点未达到，即两组的PFS无明显差异。然而，在同一天公布的ECOG-ACRIN1412研究结果（在初治DLBCL患者中比较R2-CHOP与R-CHOP的随机化2期研究）却为阳性，即R2-CHOP能够显着改善总体DLBCL患者群的PFS，并且在ABC亚型患者群中亦有阳性的趋势。
这使得我们非常容易联想到REMARC研究（在老年DLBCL患者一线RCHOP治疗后比较来那度胺与安慰剂维持治疗的3期研究），在总体患者群中来那度胺能够显着改善PFS，但在ABC亚组分析中未见到来那度胺维持治疗的优势，出乎意料的是，GCB亚型患者更能从来那度胺维持治疗中获益。
由此我们推测，COO分型不能准确指导来那度胺的应用，我们需要更深入地去探讨DLBCL的基因分型及生物学行为。比如，在Schmitz等发表的4种DLBCL基因分型中，MCD亚型（伴有MYD88和CD79b基因突变）患者对伊布替尼敏感性较高，或许针对该亚型患者应用R-CHOP+伊布替尼就能够得出阳性结果；有基础研究表明，套细胞淋巴瘤（MCL）对硼替佐米的敏感性取决于PRDM1（一种抑癌基因）的活性，而数项研究表明non-GCB亚型DLBCL患者中有将近半数的患者存在PRDM1基因的缺失或功能的降低，或许针对PRDM1功能健全的non-GCB亚型DLBCL患者采用R-CHOP+硼替佐米就能够得出阳性结果。
总之，治愈DLBCL的道路阻且长，我们需要在深入理解DLBCL分子生物学特性的基础之上，将免疫治疗、靶向治疗、细胞治疗、及传统治疗手段，有机地整合起来，才能够给DLBCL患者带来最大的获益。
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