异常子宫出血 || 子宫内膜上皮内瘤变及内膜癌风险评估

子宫内膜癌(Endometrial carcinoma，EC)发病率和死亡率近十年有所上升，所引发的临床负担亦日益加重。据统计2019年美国有61880例新发病例，12160例死亡病例。约80%为I期病例，5年生存率高。相比之下，III期和IV期患者5年生存率较低，分别为69%和16%，着重强调了早期诊疗所显现的临床效益。90%内膜癌患者确诊前伴发异常子宫出血，对内膜癌早诊疗有相应提示。然而，异常子宫出血为多种良性疾病常见症状，仅9%绝经后女性和1-2%绝经前女性最终确诊为内膜癌。这表明，许多低风险女性接受了不必要侵入性诊断策略。对此本研究以子宫内膜活检率、确诊率、漏诊率为观察点采用前瞻性临床队列研究探查异常子宫出血不同诊断策略与EC/EIN的关系，以求在降低创伤率的基础上提升内膜癌确诊率。

在美国，子宫内膜评估策略可囊括为：经阴道超声(Transvaginal ultrasound，TVUS)，子宫内膜取样，或宫腔镜检查。然而，针对此类评估方法运用顺序及最佳组合尚未达成共识，对此美国妇产科医师学会(ACOG)建议：初次绝经后子宫出血(Postmenopausal uterusbleeding,PMB)女性采取内膜取样或经阴道超声(TVUS)评估。若TVUS发现ET≤4mm，则无需内膜取样；ET >4mm建议内膜取样。对复发性绝经后子宫出血者，无论内膜厚度如何，均建议内膜取样。年龄≥45岁绝经前异常子宫出血者(Abnormal uterine bleeding,AUB)，建议内膜取样为一线评估疗法。

依照ACOG建议，本研究纳入2013年2月21日至2019年5月21日间，梅奥诊所行EC评估1163名45岁以上(平均54.6岁)PMB或AUB患者，P＜0.05有统计学差异。593例PMB患者中528例(89.0%)诊断为良性疾病（正常子宫内膜、内膜息肉、内膜增生紊乱，内膜炎等），18例（3.0%）诊断为内膜上皮内瘤变,47例（7.9%）诊断为EC，其中≥60岁女性EC风险达14.6%。复发性PMB者内膜上皮内瘤变（Endometrial intraepithelialneoplasia，EIN）和EC风险均高于首发者(4.5%vs0.5%、10.1%vs5.1%)。570例绝经前AUB患者（定义为：年龄≥45岁且未绝经女性并发月经量大、经间出血、经期出血、月经不规则或其他AUB症状）中，555例(97.4%)为良性，8例（1.4%）为EIN ，7例（1.2%）为EC。首发PMB女性中，当TVUS被推荐为一线评估时，ET>4mm较≤4mm女性EC/EIN风险无显著差异(5.8%vs3.6%),ET未提供有意义风险分层；但对复发PMB者ET>4mm较≤4mm女性EC/EIN风险有显著差异(19.4%vs0.0%;p = 0.0001)。本研究将年龄(60岁)，而非复发性出血作为第一危险分层。≥60岁女性中，EC/EIN风险为17.7% 而在小于60岁女性为5.9% (p<0.0001)。<60岁且ET为>4mm者EC/EIN风险为8.4% ，<60岁且ET≤4mm者EC/EIN风险为0% （p = 0.01)。≥60岁且ET>4mm者EC/ EIN风险为22.3% ，≥60岁且ET≤4mm者EC/ EIN风险为4.2%(p=0.005)。对于<60岁PMB 者，ET≤4mm女性有0% EC/EIN风险，而ET>4mm者有8%的风险。年龄≥60岁的PMB妇女的EC/EIN风险为17.7%，与反复出血妇女及ET测量为>4mm风险相似(19.4%)。本研将大于60岁作为首次PMB女性第一危险因素，后采用TVUS继续危险分层。反复阴道流血女性TVUS则提供了良好风险分层，那些>4mm厚的妇女有1 / 5的EC/EIN风险，而在厚度≤4mm女性无EC/EIN病例。

作者评估了不同诊断策略与EC/EIN关系，可分以下三种。若所有PMB患者接受活检， EC/EIN漏诊率为0%，检出率为100%，每位确诊EC/EIN者活检率为9.7%；将复发性PMB者及初次PMB伴ET >4mm女性纳入活检，EC/EIN漏诊率为3.3%，检出率为97%，活检率为6.7%；将年龄≥60岁及ET为>4mm年龄小于60岁女性纳入活检时，EC/EIN漏诊率为0%，检出率为100%，活检率5.9%。年龄≥45岁绝经前AUB患者中，ACOG统一推荐内膜取样，疾病检出率为100%，活检率38%。结合以上结果本研究指出最有效诊断策略为对年龄大于60岁及年龄小于60岁伴ET>4mm且女性行活检，活检率最低且检出率较高。

PMB临床危险因素为年龄、种族、高血压、II型糖尿病、吸烟史、肥胖和有无使用雌激素等。依据本研究，与其他临床危险因素如BMI相比，年龄为高度可靠危险因素。既往研究显示II型糖尿病EC风险较高，但本研究中II型糖尿病的患病率较低，且多数发生于非II型糖尿病女性（p<0.0001）。与激素使用者相比，目前未使用激素女性EC/EIN风险更高，这与雌激素/黄体酮联合制剂对子宫内膜的保护作用一致。不规则子宫出血也是激素治疗常见副作用，因此，PMB更常继发于激素治疗，而非EC/EIN特异症状。综合流行病学及临床危险因素风险预测模型较少。且这些模型尚未在目标人群中进行评估。目前，无权威指南对异常子宫出血女性处理予以规范化分流，本研究为异常子宫出血女性临床管理提供了一条新途径。

《AJOG》2020年3月，作者MeganA. Clarke等