Blood:打破MALT1反馈机制或可使MALT1抑制剂的抗淋巴瘤疗效最大化

2020-08-28 MedSci原创 MedSci原创

MALT1抑制剂依赖于组成性或异常信号通路,是治疗B细胞淋巴瘤的有效药物。然而,信号转导靶向治疗的一个潜在限制是反馈机制的发生,使肿瘤细胞能够逃脱此类药物的全部影响。

MALT1抑制剂依赖于组成性或异常信号通路,是治疗B细胞淋巴瘤的有效药物。然而,信号转导靶向治疗的一个潜在限制是反馈机制的发生,使肿瘤细胞能够逃脱此类药物的全部影响。

在本研究中,Gabas等对用MALT1的不可逆性小分子抑制剂处理的ABC-DLBCL细胞进行功能基因组学筛选,以确定可能赋予抗性或增强MALT1抑制活性的基因。

研究显示,BCR和PI3K激活蛋白的缺失可增强肿瘤细胞对MALT1抑制的敏感性,而这些通路的负调控因子(如TRAF2、TNFAIP3)的缺失则促进MALT1抑制的耐受性的产生。而且这些发现通过敲除单个基因以及用BCR和PI3K通路的靶向药物联合筛选得以验证。其中,PI3Kd抑制剂在体内外对ABC-DLBCL的联合作用最强,但它导致p-S6的适应性增加,疾病最终还是会发生进展。

在这些细胞系中,抑制MALT1可促进S6K1-T389和S6-S235/6的mTORC1活性和磷酸化水平升高,该作用在体内外仅部分被PI3Kd抑制所阻断。相反,与PI3K抑制剂相比,同时抑制MALT1和mTORC1可阻断S6磷酸化,产生对DLBCL细胞株和原发患者样本的强大活性,获得更好的肿瘤消退效果,并显著提高了ABC-DLBCL在体内的存活率。

综上所述,本研究结果表明,通过破坏可能限制MALT1抑制剂疗效的反馈机制,或可使MALT1抑制剂在临床上的治疗效果最大化

原始出处:

Lorena Fontan Gabas,et al. Identification of MALT1 Feedback Mechanisms Enables Rational Design of Potent Anti-Lymphoma Regimens for ABC-DLBCL. Blood. August 12,2020.

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  1. 2020-08-28 qinqiyun

    优秀

    0

  2. 2020-08-28 内科新手

    谢谢梅斯提供这么好的信息,学到很多

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  3. 2020-08-28 肿肿

    机制研究离临床仍然有距离,不过与临床结合思考,仍然有帮助的,不能仅仅是纯临床思维,转化思维同样重要

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  4. 2020-08-28 ms2000001051330459

    学习了、涨知识!

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