张维忠教授解读ESC2015高血压热线研究

　　2015欧洲心脏病学会年会（ESC2015）专题报道

PATHWAY2研究者BryanWilliam教授

张维忠教授

在本次ESC上高血压首次作为独立的热线研究专场出现，发布了ATTEMPT-CVD、PATHWAY2、PATHWAY3和PARAMETER共4项研究结果。记者邀请上海交通大学医学院附属瑞金医院张维忠教授深入解读。

PATHWAY2研究

螺内酯：难治性高血压中当之无愧的赢家

PATHWAY2研究者威廉(Bryan William)教授介绍，该研究第一次证实螺内酯(25~50mg/d)在治疗难治性高血压方面相对于其他药物有无可匹敌的优势，其对于难治性高血压的控制率几乎达到60%，显著高于其他几组，且耐受性良好，是当之无愧的赢家。该结果可能会影响指南推荐，而且今后难治性高血压的定义可能需要修改为，即使应用了螺内酯，血压仍不能被有效控制的高血压。

研究分析了314例难治性高血压(非糖尿病患者收缩压>140mmHg，糖尿病患者收缩压>135mmHg)患者，在基础降压治疗上，顺序接受螺内酯(25~50mg)、比索洛尔(5~10mg)、多沙唑嗪(4~mg)或安慰剂。与安慰剂组相比，螺内酯组家庭自测收缩压进一步降低8.70mmHg(P<0.001);与比索洛尔/多沙唑嗪相比，进一步使家庭自测收缩压降低4.26mmHg(P<0.001)。

次要终点诊室收缩压方面，螺内酯显示出与主要终点一致的优势：与安慰剂相比，螺内酯组诊室收缩压进一步降低9.92mmH(P<0.001);与比索洛尔/多沙唑嗪相比，进一步使诊室收缩压降低4.44mmHg(P<0.001)。家庭自测血压控制(<135mmHg)率方面，螺内酯、比索洛尔、多沙唑嗪及安慰剂组的控制率分别为57.8%、41.7%、43.6%、24.4%，螺内酯组血压控制率显著高于其他3组(P<0.001)。4组不良反应发生率无显著差异。

PATHWAY3研究

双赢组合――阿米洛利+氢氯噻嗪

PATHWAY3研究结果显示，阿米洛利对餐后2小时血糖和血钾水平的影响与氢氯噻嗪相反(P<0.01)，但同样可降低血压14mmHg;阿米洛利与氢氯噻嗪联用对血糖和血钾的影响为中性，与两药单用相比可进一步降低血压3.4mmHg(P=0.007);阿米洛利耐受性好。

研究入组440例血压控制不理想，且合并至少一种代谢综合征的患者，随机分为阿米洛利单药组(10~20mg)、阿米洛利(5~10mg)+氢氯噻嗪(12.5~25mg)组、氢氯噻嗪单药组(25~50mg)。观察患者餐后血糖及血压的变化。

结果显示，24周时，与氢氯噻嗪单药治疗升高餐后血糖水平不同，阿米洛利单药治疗组(P=0.005)及两药联合组(P=0.024)餐后血糖均显著降低。

24周时，与氢氯噻嗪单药治疗相比，两药联合治疗显著进一步降低家庭自测血压(P=0.02);与氢氯噻嗪单药治疗降低血钾水平不同，阿米洛利单药治疗组和两药联合治疗组血钾水平均显著升高(P<0.001)。

该结果提示，阿米洛利与氢氯噻嗪联合应用是一种双赢组合，降压疗效增强，对血糖、血钾的影响则互相抵消。阿米洛利与氢氯噻嗪联合应用是唯一经证实比钙离子拮抗剂(CCB)和β受体阻滞剂更好的利尿剂治疗方案。

总之，PATHWAY2和PATHWAY3两项研究共同证实，保钾利尿剂是有效和安全的，可作为高血压治疗的优选。

PARAMETER研究

老年高血压，LCZ696有效性优于奥美沙坦

PARAMETER研究首次在收缩期高血压或脉压升高的老年患者中证实，LCZ696在降低中心血压和脉压方面优于奥美沙坦。

研究入组12个国家48个研究中心、454例年龄>60岁的患者，收缩压≥150mmHg和(或)脉压差>60mmHg，随机分为LCZ696400mgqd组和奥美沙坦40mg qd组，观察治疗12周后，两组患者中心动脉收缩压(CASP)的变化。

结果显示，12周时，与奥美沙坦组相比，LCZ696组CASP进一步降低3.7mmHg(P=0.01)，中心脉压(CPP)进一步降低2.4mmHg(P=0.012)，肱动脉收缩压和脉压分别进一步降低3.8mmHg(P=0.016)和2.8mmHg(P=0.013)。24小时动态血压观察结果显示，LCZ696显著降低患者平均收缩压和脉压，尤其对于夜间血压的改善更为显著。

研究同时显示，12周时，LCZ696使NT-proBNP水平降低34%、使尿cGMP水平升高59%。52周时两组中心血压和肱动脉血压均显著降低，两组相比无统计学差异。两组中心动脉压也无显著差异。但奥美沙坦组需要加用更多降压药物以使血压达标。

张维忠教授点评高血压领域

热线研究：突破性进展PARAMETER研究

1.理论上来说，该研究提供了选择性降低收缩压和脉压的途径与方法。老年单纯收缩期高血压以收缩压升高为主，脉压增大，其机制在于血管壁硬化，主动脉缓冲能力下降，脉搏波传导速度(PWV)增快。20多年前有人提出，这类患者降压治疗应与其他高血压患者有所不同，应侧重改善动脉功能，选择性降低收缩压。但目前的降压方案均匀扩张100~300μm阻力小动脉，而非选择性地向远心端移动，不能选择性降低收缩压。

PARAMETER研究恰恰从这一点上验证和开拓了这类患者有效治疗的可能性和路径。两组患者PWV无显著差异，LCZ696抑制血管活性多肽的分解，增强远心端阻力小动脉的扩张，可降低收缩压而对舒张压无影响或使其轻度升高。这样的机制使LCZ696不同于传统降压药。

2.实践意义：在目前以降压达标为目标的高血压治疗方案中，增加了一种治疗选择。老年收缩期高血压患者不仅是严重心血管事件的高危人群，也是构成难治性高血压的重要组成部分。而LCZ696对这部分患者治疗使其血压水平得到更大程度的改善，这一结果的发布开拓了对难治性高血压优化治疗的道路，应用于临床后可能将为血压控制达标率的提高做出重要贡献。

3.夜间血压是患者心血管事件最重要的危险因素，而目前缺乏有效控制药物，该研究为此问题的解决提供了很好的思路。与对照组相比，LCZ696组夜间血压降低更显著。当然该药物降低夜间血压后能否带来心血管事件的降低等获益，还需进一步证实。

此外，张教授还有些困惑。①LCZ696组BNP水平为何大幅度降低?张教授分析，这可能是应用LCZ696后的代偿机制。老年收缩期高血压时，左房和左室的BNP代偿性释放增强，治疗后随着血压降低，这种代偿性机制得以减轻，因此BNP降低。②LCZ696降低夜间血压的机制?有何临床意义?是否适用于所有患者?③一般降低脉压的药物会在4~12周时发生耐药现象，该研究虽未显示药物应用后的耐药，但1年时随访显示两组血压差异减小，是否与耐药相关?这些困惑都需要进一步证实。

PATHWAY3研究

PATHWAY3研究将排钾利尿剂氢氯噻嗪与保钾利尿剂阿米洛利联合应用，试图达到两个基本目的：增强疗效、减少不良反应(对糖代谢和电解质的不良影响)。研究结果不仅达到了此目的，还证实利尿剂不仅可与肾素-血管紧张素系统(RAS)抑制剂、CCB联合，还可与另一种机制不同的利尿剂联合应用。该研究同时说明，相对于单药剂量加倍，联合治疗是降压疗效更佳的选择。

PATHWAY2研究

难治性高血压中60%以上是由于容量纠正不足导致，另一部分可能是由于主动脉弹性降低导致的老年难治性高血压。本研究通过序贯进行螺内酯、比索洛尔、多沙唑嗪治疗，结果显示，螺内酯组患者血压控制率接近60%，远远超过其他两组，使该药物再度成为高血压治疗领域的风云药物。当然，螺内酯应用过程中可能会有不良反应，但本研究中的应用剂量较小，为25~50mg，因此不良反应发生率并未较其他两组升高。鉴于此，螺内酯可能成为解决难治性高血压这一难题的方案。