NEJM：奥妥珠单抗治疗活动性狼疮性肾炎的疗效和安全性（REGENCY研究）

狼疮性肾炎是一种可能危及生命的自身免疫性疾病，全球约有170万人受其影响，主要为女性。即使现在已有多种治疗方案，但多达三分之一的患者仍然在10年内发展为终末期肾病，届时仅有透析或肾移植可供选择，而死亡风险极高。虽然近年来 Belimumab 和 Voclosporin 获批用于治疗 LN，但现有治疗仍然难以满足患者长期肾脏保护的需求。Obinutuzumab 是一种 人源化 II 型抗 CD20 单克隆抗体，其在 慢性淋巴细胞白血病（CLL） 和 滤泡性淋巴瘤（FL） 中已被批准使用，并表现出 比 I 型抗 CD20 抗体（如 Rituximab）更强的 B 细胞消除能力。

奥妥珠单抗注射液（（obinutuzumab,商品名：佳罗华）是一种新型人源化抗CD20单抗，2021年6月获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，与化疗联合，用于初治的II期伴有巨大肿块、III期或 IV期初治滤泡性淋巴瘤患者的治疗，达到至少部分缓解的患者随后用奥妥珠单抗维持治疗。作为全球首个经糖基化改造的Ⅱ型人源化抗CD20 单克隆抗体，奥妥珠单抗的创新结构和机制可加强对肿瘤细胞的杀伤力，以实现患者无进展生存率的提升。

奥妥珠单抗（obinutuzumab）治疗活动性狼疮性肾炎患者的3期临床试验REGENCY的详细分析已发表于《新英格兰医学杂志》。数据显示，Gazyva与标准治疗联用，达到试验的主要终点，显著提高患者的完全肾脏缓解（CRR）率。该公司正在与包括美国FDA和欧洲药品管理局在内的监管机构分享这些数据。奥妥珠单抗是首个在狼疮性肾炎随机3期临床试验中显示出CRR益处的抗CD20单克隆抗体。

该研究为 REGENCY 试验，属于 III 期、随机、双盲、安慰剂对照临床试验，由 F. Hoffmann–La Roche 公司资助，涉及 15 个国家的 271 名患者。

研究方法

• 研究对象：271 名 活动性 III/IV 型狼疮性肾炎（有无 V 型病理均可）的 18-75 岁 患者，均通过肾活检确诊。
• 治疗方案：
  • 试验组（135 名患者）：Obinutuzumab + 标准治疗（MMF + 低剂量糖皮质激素）
  • 对照组（136 名患者）：安慰剂 + 标准治疗
  • Obinutuzumab 给药方案：1000 mg 静脉输注（第 1 天、2 周、24 周、26 周、52 周 ± 50 周）
• 主要终点：76 周时的完全肾脏缓解（Complete Renal Response, CRR），定义为：
  • 尿蛋白/肌酐比值（UPCR）<0.5
  • 估算肾小球滤过率（eGFR）保持≥基线的 85%
  • 无治疗失败、死亡、救援治疗或提前退出
• 关键次要终点：
  • 76 周时 CRR + 低剂量激素（≤7.5 mg/天）
  • 76 周时 UPCR <0.8
  • eGFR 变化
  • 76 周时死亡率或肾脏相关事件发生率
  • 50 周时的总体肾脏缓解率
  • 患者疲劳评分（FACIT-F）

研究结果

1. 主要终点（76 周时完全肾脏缓解率）：
   • Obinutuzumab 组：46.4% 患者达到 CRR
   • 安慰剂组：33.1% 患者达到 CRR
   • 组间差异 13.4%（95% CI: 2.0-24.8; P=0.0232），有统计学意义.同时，补体水平的显著改善以及抗双链DNA抗体水平的降低表明疾病活动性和炎症均得到了具有临床意义的改善。
2. 次要终点：
   • 76 周时 CRR 且激素 ≤7.5 mg/d（42.7% vs. 30.9%，P=0.04）
   • 76 周时 UPCR <0.8（55.5% vs. 41.9%，P=0.02）
   • eGFR 变化（Obinutuzumab 组 +2.31 ml/min/1.73m²，对照组 -1.54 ml/min/1.73m²，P=0.06）
   • 76 周死亡/肾脏相关事件发生率（Obinutuzumab 组 18.9%，对照组 35.6%，P<0.05）
   • FACIT-F 评分变化（两组差异不显著）
3. 安全性分析
   • Obinutuzumab 组严重不良事件（SAEs）发生率 32.4%，对照组 18.2%
   • 主要不良事件为 感染（尤其是 COVID-19 相关）、尿路感染、肺炎、胃肠炎
   • 死亡率（Obinutuzumab 组 2.2%，对照组 0.8%），主要由 COVID-19 相关感染导致
   • 与安慰剂相比，Obinutuzumab 组更容易发生中性粒细胞减少（12.5% vs. 3.8%）

分析与评论

1. 研究的意义

该研究 首次在 III 期试验中证明 Obinutuzumab 在活动性狼疮性肾炎患者中的有效性，为 B 细胞消除策略提供了新的证据支持。
与传统治疗相比，Obinutuzumab 组患者的蛋白尿改善明显，且在维持较低糖皮质激素剂量的情况下仍能获得更好的肾脏缓解率，这对降低激素相关副作用具有重要意义。

2. 研究的优势

• 严格的随机对照设计，确保了结果的可靠性
• 国际多中心试验（15 个国家），具有较好的外部可推广性
• 采用较长随访期（76 周），较全面评估了长期疗效
• 较完善的安全性监测，详细报告了不良事件情况

3. 研究的局限性

• 不良事件风险较高：

  • Obinutuzumab 组的 感染风险 明显增加，特别是 COVID-19 相关感染。尽管部分与试验时的疫情背景相关，但仍需关注其 免疫抑制作用 可能导致的长期感染风险。
  • 中性粒细胞减少 的发生率较高，可能影响患者耐受性和长期安全性。

• eGFR 变化不显著：

  • 本研究未发现 Obinutuzumab 在 保护 eGFR 方面有显著优势，这一点与早期 II 期 NOBILITY 试验的结果有所不同，可能与患者基线肾功能较好有关，仍需更长期随访评估其对慢性肾损伤的影响。

• 未直接对比 Rituximab：

  • Rituximab 作为经典抗 CD20 药物，虽然在 LUNAR 试验中未达主要终点，但仍在临床上使用。未来需要直接对比 Obinutuzumab 与 Rituximab 的疗效及安全性，以确定二者的最佳应用场景。

4. 临床应用前景

• 适用于标准治疗效果不佳的狼疮性肾炎患者，特别是 高蛋白尿（UPCR >3）、低补体水平、dsDNA 抗体高滴度 的患者。
• 可能用于减少糖皮质激素使用量，降低长期激素相关副作用。
• 仍需关注感染风险管理，特别是在 COVID-19、肺炎、尿路感染 方面采取预防措施。

总结

这项 III 期临床试验表明 Obinutuzumab 可显著提高狼疮性肾炎患者的完全肾脏缓解率，为 LN 治疗提供了一种新的选择。尽管 感染风险增加 需要警惕，但其 优越的 B 细胞清除作用 可能使其成为 未来 LN 免疫治疗的重要一环。后续研究应进一步探索 长期肾脏保护作用、感染管理方案以及与 Rituximab 的直接对比，以优化临床应用策略。

原始出处：

Furie RA, Rovin BH, Garg JP, Santiago MB, Aroca-Martínez G, Zuta Santillán AE, Alvarez D, Navarro Sandoval C, Lila AM, Tumlin JA, Saxena A, Irazoque Palazuelos F, Raghu H, Yoo B, Hassan I, Martins E, Sehgal H, Kirchner P, Ross Terres J, Omachi TA, Schindler T, Pendergraft WF 3rd, Malvar A; REGENCY Trial Investigators.Efficacy and Safety of Obinutuzumab in Active Lupus Nephritis. N Engl J Med. 2025 Feb 7. doi: 10.1056/NEJMoa2410965