Eur Heart J 华中科技大学同济医院汪道文团队揭示暴发性心肌炎致病新机制与治疗靶点

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暴发性心肌炎(fulminant myocarditis, FM)是一类以急骤起病、进展迅速以及早期病死率高为主要特征的心脏炎症性疾病，长期以来被认为是心血管重症医学领域最具挑战性的疾病之一。近十余年来，汪道文教授团队围绕FM的临床救治模式、发病机制及干预策略开展了系统研究，提出了固有免疫激活和炎症风暴形成与核心致病机制，并建立了“以生命支持为一体的综合救治方案”，有效将其病死率由50%以上降至5%，因此牵头制定发布了《中国成人暴发性心肌炎诊断和治疗指南(2024)》^[1]，这是国际上首个有效的FM诊疗指南，被誉为FM救治的“中国方案”。该指南在规范化诊疗流程、优化多学科协作管理等方面发挥了重要作用。然而，FM在广泛的社会层面依然存在诊断难和治疗难的问题，尤其是一些极危重病人由于针对FM没有特异性治疗靶点，干预效果仍然有限。因此，需要深入探索。

围绕可溶性生长刺激表达基因2蛋白(soluble ST2, sST2)分子的研究，他们首先解决了特异性诊断问题^[2]。sST2属于白细胞介素-1受体家族成员，长期以来误认为sST2主要作为白细胞介素-33 (IL-33)的诱饵受体，通过阻断IL-33/ST2L信号通路，削弱其心脏保护效应。然而，这一功能定位很难解释其在高度炎症状态下持续显著升高的生物学意义。汪道文教授团队前期临床研究发现，FM患者血浆sST2水平显著升高，并与疾病严重程度密切相关(J Am Heart Assoc，2022)^[2]。这提示，在FM这一系统性炎症高度激活的病理背景下，sST2可能不仅是疾病负荷的生物标志物，更可能参与了炎症放大与心肌损伤的关键调控过程。

2026年2月13日，华中科技大学同济医学院附属同济医院汪道文教授团队与德国法兰克福大学Ingrid Fleming教授团队合作，在心血管领域权威期刊European Heart Journal在线发表题为“Soluble ST2 drives fulminant myocarditis progression via the IGF2R-YY1 mitochondrial axis”的研究论文。该研究系统阐明了sST2在FM中的致病作用，提出其可通过IGF2R–YY1线粒体调控轴，直接损伤心肌细胞，从机制层面拓展了对sST2基因调控及生物学功能的认识。同时，研究结果提示，靶向干预sST2及其相关通路具有潜在的治疗价值，为暴发性心肌炎的精准治疗提供了新的研究方向。 

1. CCR2⁺炎性巨噬细胞是FM中sST2的主要来源

研究团队首先解析了暴发性心肌炎中sST2异常升高的细胞基础。在CVB3诱导的FM小鼠模型中，血浆及心脏组织sST2水平均显著升高，并主要富集于炎症浸润明显的心肌区域。单细胞与单核转录组分析显示，sST2几乎特异性表达于单核/巨噬细胞群，而心肌细胞、成纤维细胞及内皮细胞中表达极低。进一步亚群分析发现，sST2主要来源于CCR2⁺炎症性单核来源巨噬细胞，而非CX3CR1⁺常驻巨噬细胞。结合流式分选、空间原位杂交及巨噬细胞清除实验，研究证实浸润性的CCR2⁺巨噬细胞是心脏及循环中sST2的主要来源。 

2. sST2直接加重炎症反应与心功能损伤

研究团队进一步探究其在疾病进展中的功能作用。通过在CVB3感染后给予小鼠外源性重组sST2干预，研究发现sST2水平进一步升高，并显著加重体重下降及死亡风险。组织学分析显示，sST2显著增强心肌炎症细胞浸润，提高炎症评分，并上调IL-6、TNF-α及IL-1β等促炎因子表达。超声心动图及血流动力学检测进一步证实，其可明显削弱左室收缩功能。同时，心肌细胞凋亡显著增加。上述结果表明，sST2并非只是炎症标志物，而是通过放大炎症反应与组织损伤过程，加速FM进展。 

3. sST2可直接损伤心肌细胞并削弱其收缩功能

为明确sST2加重FM进展的机制，研究团队分别在原代新生鼠心肌细胞、骨髓来源巨噬细胞及中性粒细胞中进行体外干预实验。结果显示，sST2可剂量依赖性诱导心肌细胞损伤，并同步促进促炎因子释放，而对巨噬细胞及中性粒细胞炎症反应影响有限。进一步基于人源诱导多能干细胞构建工程化心肌组织模型发现，sST2显著延长收缩与舒张时间，降低收缩幅度及最大收缩速度，并削弱其对电刺激及牵拉负荷的适应能力。上述结果提示，sST2不仅通过免疫途径间接损伤心脏，还可直接干扰心肌细胞力学特性与收缩稳态，从而加重心功能障碍。

4. sST2通过抑制线粒体能量代谢通路破坏心肌细胞能量稳态

为了进一步探究sST2对心肌细胞的作用，研究者对FM小鼠心脏组织及CVB3感染心肌细胞进行转录组测序分析发现，sST2显著重塑心肌细胞转录谱，主要影响线粒体相关功能通路。KEGG富集分析显示，氧化磷酸化通路在体内外模型中均显著下调，多数差异基因编码电子传递链关键亚基。RT-qPCR与蛋白检测进一步证实，sST2可抑制线粒体复合物表达，导致ATP合成明显下降，并降低细胞氧耗水平。电镜观察显示，sST2进一步加重线粒体肿胀及嵴结构破坏。上述结果表明，sST2通过破坏电子传递链完整性和能量代谢效率，引发心肌细胞线粒体功能障碍，从而削弱其收缩与存活能力。 

5. IGF2R介导sST2入胞过程，是其诱发线粒体损伤的关键受体

在明确sST2损伤线粒体功能后，研究团队进一步解析介导心肌细胞损伤的机制。结果显示，sST2作用并不依赖其传统IL-33诱饵受体功能。荧光示踪实验发现，sST2可被心肌细胞主动内吞进入胞内。深入研究确定sST2是经过心肌细胞上调的IGF2R受体入胞的。一系列结果表明，IGF2R是sST2介导细胞损伤的关键膜受体。 

6. sST2通过“滞留”转录因子YY1阻断线粒体基因转录调控

为阐明sST2损伤线粒体功能的胞内机制，通过免疫共沉淀联合质谱分析发现，sST2可与转录因子YY1形成稳定复合物，并主要依赖YY1的N端结构域结合。细胞实验显示，sST2与YY1结合后可阻止其进入细胞核，抑制其转录调控功能，在心肌中非常选择性地显著减少YY1在氧化磷酸化相关基因启动子区域的结合，电子传递体相关基因表达减少，使心肌能量代谢障碍。这些结果表明，sST2通过干扰YY1核转位与转录活性，抑制线粒体能量代谢基因表达，是其诱发心肌能量障碍的重要分子机制。 

7. 最重要的是，中和sST2显著减轻心脏炎症和降低死亡风险，有望成为救命药物

在明确完整致病通路后，研究进一步评估sST2作为FM治疗靶点的可干预性。研究团队构建了两种高特异性抗sST2兔单克隆抗体，并证实其具有良好安全性。抗体干预可显著提高动物生成率、降低循环及心脏sST2水平，减轻心肌炎症浸润，遏制关键机制—炎症风暴，改善心功能。这些结果验证了sST2抗体可能成为FM重要靶向治疗药物。

 8. sST2兼具治疗靶点与预后标志物价值

在临床转化层面，研究进一步评估sST2的治疗与预测潜能。动物实验显示，糖皮质激素联合抗sST2治疗较单药治疗具有更优生存与心功能改善效果。在78例FM患者队列中，入院时sST2水平与30天死亡或ECMO终点显著相关，其预测效能优于NT-proBNP和cTnI。多因素分析证实，sST2仍是独立不良预后预测因子。上述结果表明，sST2兼具干预靶点与风险分层标志物双重价值，为FM精准管理提供了重要工具。 

综上，本研究系统揭示了暴发性心肌炎中“CCR2⁺巨噬细胞–sST2–IGF2R–YY1–线粒体功能障碍”这一关键致病通路，阐明了sST2由炎症免疫细胞产生后，通过跨膜入胞与影响转录调控，直接损伤心肌能量代谢与收缩功能，从而推动疾病进展。重要的是，靶向中和sST2被证实能有效阻断这一恶性循环，显著减轻炎症与线粒体损伤，在动物模型中展现出明确的治疗潜力。上述发现不仅拓展了对FM发病机制的认识，也为FM的精准干预提供了新方向。未来，围绕sST2的临床转化研究及个体化治疗策略，有望进一步改善FM患者的长期预后。 

华中科技大学同济医学院附属同济医院汪道文教授、德国法兰克福大学Ingrid Fleming教授以及同济医院陈琛教授为该研究共同通讯作者，同济医院博士研究生庄严为该研究第一作者。此外，研究得到了湖北大学张冬卉教授团队的大力支持与重要贡献。该工作获得了国家自然科学基金、国家重点研发计划、湖北省重点实验室计划、湖北省及同济医院“拔尖人才”计划、湖北省科技厅重点研发计划以及德国科学基金会等项目的资助支持。

参考文献：

[1] CHINESE SOCIETY OF CARDIOLOGY C M A W G, JIANG J, SHU H, et al. Chinese Society of Cardiology guidelines on the diagnosis and treatment of adult fulminant myocarditis [J]. Sci China Life Sci, 2024, 67(5): 913-39.

[2] WANG J, HE M, LI H, et al. Soluble ST2 Is a Sensitive and Specific Biomarker for Fulminant Myocarditis [J]. J Am Heart Assoc, 2022, 11(7): e024417.

原文链接：

https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehag105