Nature Metabolism | 棕榈酸重塑中性粒细胞功能，为肝转移打开“代谢后门”「eG学术观察」

深度解析医学证据，DeepEvidence为你支撑决策

导读

肝脏是乳腺癌、结直肠癌等多种恶性肿瘤最常见的转移靶器官之一。与部分其他转移部位相比，肝转移往往具有更显著的免疫抑制特征，对现有免疫治疗的应答也相对有限。传统观点通常将这一现象归因于肝脏天然的免疫耐受状态，但更深层的问题仍未得到充分回答：肝脏独特的营养和代谢环境，是否会被转移癌细胞主动利用，从而重塑局部免疫反应？

近期，来自比利时鲁汶大学的Sarah-Maria Fendt教授及团队在Nature Metabolism 发表题为"Palmitate promotes liver metastases by decreasing neutrophil antitumour behaviour"的原创研究，提出了一条连接脂质代谢、蛋白质翻译后修饰、细胞外基质与先天免疫的新型肝转移机制，为转移性肝癌的治疗提供新思路。

一、为什么肝转移依赖DHHC17？

研究首先比较了乳腺癌原发灶、肺转移灶与肝转移灶中的棕榈酰转移酶表达谱。结果显示，Zdhhc17 基因及其编码的DHHC型棕榈酰转移酶17（DHHC-type palmitoyltransferase 17，DHHC17）在肝转移灶中的表达显著升高。同一种乳腺癌细胞转移至不同器官后，肝转移灶中的DHHC17水平高于肺转移灶，提示这种改变并非简单由肿瘤本身决定，而很可能受到肝脏局部环境诱导。

这一现象在人类样本中同样得到初步支持：乳腺癌患者的肝转移组织中DHHC17水平高于原发灶和/或肺转移灶。更重要的是，当研究者沉默肿瘤细胞中的Zdhhc17 后，肝转移显著减少，而肺转移和原发肿瘤生长并未受到相同程度影响；这一结果随后又在EMT6.5乳腺癌和MC38结直肠癌模型中得到验证。这意味着，DHHC17并非一个普遍促进所有部位肿瘤生长的因子，而可能构成一种具有器官特异性的转移依赖机制。

其中重要原因可能是肝脏中较高的棕榈酸水平。DHHC家族蛋白本身需要自我棕榈酰化以维持酶活性，因此丰富的棕榈酸既提供底物，又可能增强DHHC17的功能；与此同时，不同器官中的中性粒细胞也具有显著的转录和功能异质性。因此，肿瘤的转移能力并非只由癌细胞自身决定，而可能取决于癌细胞能否“读取”目标器官特有的代谢环境。

二、DHHC17促进肝转移的作用依赖中性粒细胞

DHHC17沉默后发生的核心变化并不局限于肿瘤细胞本身。转录组分析显示，Zdhhc17 沉默后的肝转移灶出现明显的免疫微环境改变，尤其涉及髓系细胞。研究者随后分别耗竭CD8⁺T细胞和中性粒细胞，结果发现：只有耗竭中性粒细胞，才能消除Zdhhc17 沉默带来的肝转移抑制效应；耗竭CD8⁺T细胞则没有类似作用。

在高脂饮食小鼠中，肝转移对于DHHC17的依赖更加明显，但这一效应仍然要求中性粒细胞存在。这一实验非常关键，因为它将研究的因果链从“DHHC17与肝转移相关”进一步推进到：癌细胞DHHC17通过调节中性粒细胞功能促进肝转移。单细胞RNA测序进一步发现，Zdhhc17 沉默后，与缺氧和血管生成以及中性粒细胞胞外诱捕网（neutrophil extracellular traps，NETs）相关的中性粒细胞亚群减少。组织染色也显示，4T1、EMT6.5和MC38三种模型中NET形成均明显降低。

三、中性粒细胞并非只能“促癌”，其抗肿瘤潜能如何被释放？

本研究重新强调了中性粒细胞的抗肿瘤潜力。研究者从不同肝转移灶中分离中性粒细胞进行体外共培养。结果发现，来自Zdhhc17 沉默转移灶的中性粒细胞，对癌细胞具有明显更强的杀伤能力，并伴随癌细胞凋亡增加。这种杀伤作用的重要机制之一是脱颗粒（degranulation）。当研究者利用Nexinhib20抑制中性粒细胞脱颗粒后，Zdhhc17 沉默所带来的癌细胞杀伤效应明显减弱；在体内，抑制脱颗粒同样能够抵消Zdhhc17 沉默产生的抗肝转移效果。

进一步对中性粒细胞释放的100余种可溶性蛋白进行筛查后，研究者锁定了脂质运载蛋白2（lipocalin-2，LCN2，又称NGAL）。Zdhhc17 沉默后，中性粒细胞释放LCN2增加；补充LCN2可以增强中性粒细胞杀伤，而使用抗体清除LCN2则会削弱这种作用。由此形成另一条关键链条：DHHC17表达下降可增强中性粒细胞脱颗粒，促进LCN2释放，进而提高其对癌细胞的杀伤能力。

值得注意的是，LCN2在癌症中的功能具有明显的组织和细胞来源依赖性。在部分脑转移和肺转移研究中，肿瘤来源的LCN2可能促进疾病进展；而本研究揭示的是中性粒细胞来源LCN2在特定肝转移环境中的抗肿瘤作用。因此，这并不能简单解释为“LCN2越高越好”，反而进一步说明，在肿瘤免疫研究中必须重视细胞来源与空间背景。

四、关键分子：层粘连蛋白-511连接棕榈酸与免疫逃逸

癌细胞中的DHHC17究竟如何“远程控制”中性粒细胞？研究者使用点击化学结合棕榈酰化蛋白质组学，检测发现124种蛋白在Zdhhc17 沉默后发生差异性棕榈酰化。其中，层粘连蛋白α5（laminin-α5）、层粘连蛋白β1（laminin-β1）和层粘连蛋白γ1（laminin-γ1）同时表现出棕榈酰化和蛋白水平下降，而三者恰好组成层粘连蛋白-511（laminin-511）。

后续实验逐步验证了这一机制：DHHC17能够与laminin-β1相互作用，laminin-β1的棕榈酰化依赖DHHC17活性；失去DHHC17后，laminin-β1稳定性降低，补充棕榈酸则增加laminin-511的分泌。高脂饮食小鼠的肝转移灶及其间质液中laminin-β1同样升高。随后，沉默Lama5 可同时降低NET形成和肝转移负荷，并增强中性粒细胞抗癌功能；反过来，在Zdhhc17 沉默模型中重新补充laminin-511，又能够重新增加NET并促进转移灶生长。因此，laminin-511成为连接“肿瘤代谢”和“免疫状态”的关键中介。

棕榈酸并非只作为能源或膜脂原料被癌细胞利用，它还可以通过蛋白质棕榈酰化，稳定一个可分泌的细胞外基质蛋白，从而跨细胞调控免疫细胞。代谢物由此成为一种真正意义上的肿瘤微环境信息载体（见图1）。

图1：棕榈酸通过 DHHC17–Laminin-511 轴抑制抗肿瘤中性粒细胞功能的机制示意图。在肝转移微环境中，棕榈酸作用于肿瘤细胞并通过DHHC17促进Laminin-511相关信号。升高的Laminin-511进一步抑制抗肿瘤中性粒细胞的活化及脱颗粒，削弱其抗肿瘤效应，从而有利于肝转移灶的建立与进展。

来源：原文图7i

五、从小鼠到患者：这条通路在人类肝转移中同样留下“痕迹”

为了提高研究的临床相关性，研究进一步分析了4例乳腺癌肝转移和3例未经治疗的结直肠癌肝转移患者组织。与邻近非肿瘤肝组织相比，患者肝转移区域中DHHC17、laminin-β1以及NET标志物MPO和citrH3均升高，CD15⁺中性粒细胞数量也呈增加趋势。更值得关注的是，在同一转移灶内部，DHHC17表达较高的空间区域同时表现出更高水平的NET形成。尽管患者样本量仍然非常有限，但这种从细胞实验、多个小鼠模型、单细胞测序、棕榈酰化蛋白质组到人类组织空间层面验证的证据链，使得这一机制具有较强的生物学完整性。

六、转化意义：从“清除中性粒细胞”到“重塑其功能”

从临床转化角度看，本研究提示，直接耗竭中性粒细胞可能并非理想的治疗策略。中性粒细胞在感染防御、组织修复等方面具有不可替代的生理作用，全身性清除既可能产生安全性问题，也未必能够改善抗肿瘤免疫。然而，近期针对中性粒细胞相关通路的临床试验并未明显提高实体瘤患者的免疫治疗疗效。因此，与其消灭中性粒细胞，不如尝试重塑其功能，使其由促肿瘤状态转变为抗肿瘤状态。由此可衍生出至少四个潜在转化方向。

其一，靶向DHHC17：如果能够开发具有足够选择性和肿瘤靶向性的DHHC17抑制剂，有望从源头降低laminin-511稳定性和分泌。但本文使用的2-溴棕榈酸（2-bromopalmitate，2-BP）属于广谱棕榈酰化抑制工具，并不等同于可临床应用的DHHC17药物，因此真正的选择性小分子或其他干预形式仍待开发。

其二，阻断laminin-511–中性粒细胞信号：相比系统性抑制棕榈酰化，直接阻断肿瘤来源laminin-511，或者鉴定并靶向其在中性粒细胞上的受体和下游信号，可能提供更加精确的治疗窗口。本文目前尚未完全解析中性粒细胞感知laminin-511的具体分子机制，这也可能成为下一阶段研究的关键突破口。

其三，建立DHHC17–laminin-511–NETs生物标志物体系：未来可以探索DHHC17高表达、laminin-511富集以及NET-high肝转移灶是否代表一个具有特殊代谢–免疫表型的患者亚群，并评估这一表型能否预测肝转移风险、术后复发或免疫治疗应答。

其四，重新思考代谢性肝病、肥胖与肿瘤肝转移之间的关系：研究中，高脂饮食和局部增加棕榈酸均能够强化与NET形成和DHHC17相关的表型。这提示脂肪肝、肥胖或肝脏脂质组成改变是否会塑造更有利于肿瘤定植的免疫生态位。但必须强调，这些动物实验并不能直接推导出“减少饮食棕榈酸即可预防肝转移”这一临床结论。饮食脂质、血浆脂质与肝脏局部脂肪酸暴露之间关系复杂，未来仍需要患者队列、代谢组学以及干预研究进行验证。

七、结语

本研究提示，肝脏不仅仅是癌细胞被动到达的“土壤”，其特有的代谢物组成本身就是决定转移微环境的重要信息。乳腺癌和结直肠癌细胞能够利用肝脏丰富的棕榈酸，通过DHHC17介导laminin-511棕榈酰化并提高其稳定性，再借助这一细胞外基质信号压制中性粒细胞的抗癌脱颗粒和LCN2释放，并推动NET形成，最终构建有利于肝转移的免疫生态位。

未来治疗肝转移，或许不只关注如何直接杀死癌细胞，也不一定需要简单清除某一类免疫细胞，而可以尝试切断肿瘤对器官代谢环境的利用，并重新激活微环境中原本存在的抗肿瘤免疫功能，推动治疗思路从“靶向癌细胞”转向“重塑癌细胞所在的代谢–免疫生态位”。

引证本文

Vandekeere, A., Fernández-García, J., Peng-Winkler, Y. et al. Palmitate promotes liver metastases by decreasing neutrophil antitumour behaviour. Nat Metab 8, 1730–1750 (2026). https://doi.org/10.1038/s42255-026-01582-0