Chinese Medicine：从分子机制到临床应用，解析PCSK9的调控网络及天然调节剂的优势

自2003年PCSK9被发现以来，其在胆固醇代谢中的核心角色不断被阐明。PCSK9调控肝细胞表面LDLR的降解，限制了肝脏对循环LDL胆固醇的清除，PCSK9功能的增益突变导致家族性高胆固醇血症，而其丧失功能则表现出降低心血管风险的保护效应。基于此，药物界迅速开发了抗PCSK9治疗手段，显著降低LDL-C水平，减少心血管事件。然而，单克隆抗体类PCSK9抑制剂虽然疗效显著，但因成本极高和给药方式局限性，限制了患者的广泛使用，且部分患者对他汀类药物存在耐药或不耐受现象，导致临床治疗存在空缺。

与此同时，研究表明PCSK9不仅调控胆固醇代谢，还参与炎症、细胞迁移及肝脏肿瘤病理学进程，为其生物学功能增添了复杂性。PCSK9表达受多层调控，涵盖了转录因子如HNF1α、SREBP-1c及FXR，信号通路如JAK/STAT、PI3K/Akt，表观遗传调控及RNA水平调节。此外调查显示天然活性化合物具有调控PCSK9表达及其功能的能力，具有降低成本、增进安全性及兼具复合代谢调控效应等优势，成为药物外的重要补充选择。因此，深入解析PCSK9表达调控网络及天然调节因子的作用机制，具备重大的理论与临床价值。

本文探讨了肝细胞中调控PCSK9表达的分子机制，并着重总结如何将这些基础生物学发现转化为具有临床价值的天然营养化合物应用。PCSK9作为胆固醇代谢的关键调控因子，通过促进低密度脂蛋白受体（LDLR）降解，显著影响血浆LDL胆固醇水平及其相关的心血管疾病风险。目前，类似依洛尤单抗和阿利尤单抗等单克隆抗体PCSK9抑制剂已广泛用于临床，但高昂的费用及部分耐受性限制了其普及和应用。鉴于此，该文深入解析了调控PCSK9表达的转录因子（如HNF1α、SREBPs）、信号通路（JAK/STAT、PI3K/Akt）、表观遗传机制（组蛋白修饰）以及非编码RNAs（miRNAs、lncRNAs）等多重调控网络，阐明了这些调控环节为靶向PCSK9表达提供了丰富的干预靶点。文章同时系统梳理了几类具备PCSK9调控活性的天然化合物，包括小檗碱及其衍生物、没食子酸及其多酚类、黄酮类及有机硫化合物等，突出其在胆固醇代谢调节中独特的分子机制及良好的安全性和成本优势。由此为营养学与心血管药物学的交叉提供了新的思路，助力开发低成本、低副作用的营养干预策略。

研究结果

1.PCSK9在肝细胞中的关键作用及病理关联

PCSK9通过与LDLR结合，促进LDLR的内吞和溶酶体降解，降低肝细胞表面LDLR数量，减少血浆LDL-C清除率。PCSK9的遗传变异（增益或损失功能）直接影响LDL-C水平及心血管风险。研究还显示，PCSK9在非酒精性脂肪肝（NAFLD）及肝细胞癌中的异常表达，涉及胆固醇合成过度和炎症反应，提示其多面性病理角色。此外，血管壁局部PCSK9表达促进动脉粥样硬化进展，独立于系统性胆固醇调控。

2.肝细胞PCSK9表达精准调控网络

PCSK9表达受转录因子如HNF1α/β与SREBP-1c/2紧密调紊：HNF1α结合PCSK9启动子是他汀诱导PCSK9升高的核心机制；SREBP-1c受胰岛素信号调控，连接糖脂代谢；FXR受胆汁酸激活抑制PCSK9基因，协助维持胆固醇稳态。信号通路方面，JAK1/JAK2激活诱导MEK1/ERK抑制PCSK9表达，SOCS-3通过抑制STAT3促进PCSK9；PI3K/Akt路径可抑制PCSK9表达来调节LDL代谢。组蛋白修饰（如H3K4me3和H3K9ac）在PCSK9启动子处增强其转录活性，尤其在他汀治疗过程中。非编码RNA方面，如miR-99a-5p等多条miRNA直接靶向PCSK9 mRNA 3'UTR，抑制表达；lncRNA LASER与lincRNA-p21通过影响表观遗传修饰及miRNA海绵效应调控PCSK9表达。

肝细胞中 PCSK9 表达的调控网络

3.治疗靶点：PCSK9抑制剂的临床进展

临床上，阿利尤单抗与依洛尤单抗等单克隆抗体有效降低LDL-C约50-60%，并显著减少动脉粥样硬化等心血管事件发生率。新兴的siRNA药物Inclisiran也表现出约50% LDL-C降幅。药物安全性良好，常见轻微局部注射反应，少数患者出现糖尿病风险增加。单克隆抗体与他汀联用可显著克服他汀耐药。此外，针对PCSK9的新型口服抑制剂MK-0616正进入III期临床试验，期待提供更便捷的治疗选择。

4.天然活性化合物调节PCSK9的潜力和机制

多种天然化合物显示抑制PCSK9表达或功能的作用，具有成本低、安全性高和多靶点协同效果。

• 有机硫化合物（OSC）：来源于大蒜的S-乙基-L-半胱氨酸、二烯丙基三硫等能有效抑制PCSK9，降低血脂并减缓炎症。

• 小檗碱（Berberine）及衍生物THBru：通过激活AMPK和调控ERK1/2信号路径抑制PCSK9，同时促进LDLR表达，改善脂质代谢并减轻肝脏脂肪变。THBru更具生物利用度，能减少他汀引发的PCSK9升高。

• 白藜芦醇衍生物–皮卡塔诺醇（Piceatannol）：通过抑制p300组蛋白乙酰转移酶以表观遗传方式下调PCSK9，克服他汀耐药，稳定LDLR表达。

• 没食子酸（Gallic Acid）及鞣花酸（Ellagic Acid）：通过激活FoxO3和抑制HNF1α减少PCSK9表达，同时通过延长LDLR mRNA半衰期来增强LDLR蛋白积累，促进LDL清除。

• 五味子素A（Schisandrin A）：通过干扰PCSK9蛋白的稳定性，减少LDLR的溶酶体降解。

• 植物提取物：如怀葱提取物含有槲皮素，能抑制PCSK9和SREBP2；鹊豆叶提取物含刺槐苷酸，降PCSK9提升LDLR；黑树莓提取物不仅抑制PCSK9，还通过调节肠道菌群及胆汁酸改善心血管代谢指标。

这些天然化合物多通过多路径调节PCSK9，包括影响转录因子活性、表观遗传修饰、信号通路调控以及直接影响蛋白稳定性，展现出天然来源多靶点联合调控的独特优势。

总结

随着心血管疾病负担的加重，PCSK9作为调控胆固醇代谢的关键因子，成为降脂治疗的重要靶点。当前PCSK9抑制剂虽效果显著，但其成本、高昂和给药方式限制了普适应用。文章系统梳理了PCSK9表达的众多调控机制，揭示了多个可供精准调控的节点，尤其是转录水平、信号通路和表观遗传层面，为治疗提供丰富靶点。此外，综述中辨识并评估了多种天然物活性化合物的结构与功能优势，补充和增强了药物治疗的可能性。天然化合物普遍具备安全性高、多靶点作用和潜在的成本优势，且有望缓解他汀耐药或不耐受限制，促进个体化及综合治疗策略的发展。

本综述不仅为心血管疾病的治疗提供了理论支撑，也为营养干预和精准营养医疗指明方向。结合现代药理学与营养学，基于PCSK9表达机制的天然调节剂开发，有助于拓展心血管二级预防及代谢综合征管理新路径，推动天然产物向临床应用的转化。

未来工作应聚焦天然化合物的体内生物利用度优化、多组分协同作用机制、与现代药物及生活方式的结合，以及大型临床试验验证其疗效和安全，进一步贯彻精准营养理念，助力心血管健康管理。

原始出处

Park SK, Hwang JT, Choi HK, Lee J. Regulatory mechanisms of hepatocyte PCSK9 expression: translating mechanistic insights into potential nutraceuticals. Chinese Medicine. 2025;20:121. https://doi.org/10.1186/s13020-025-01178-y