Cardiovasc Res 重庆医科大学附属第二医院凌智瑜教授团队揭示替尔泊肽改善阿霉素心脏毒性的作用及机制

阿霉素(Doxorubicin, DOX)是一种广谱蒽环类抗生素，具有显著的抗肿瘤效果，广泛用于临床治疗多种实体瘤和血液系统恶性肿瘤。然而，其剂量依赖性心肌损伤严重限制了临床应用，因其可诱发心脏毒性，导致不可逆的病理改变和心功能异常，进一步引发心律失常、扩张型心肌病，最终可能进展为充血性心力衰竭。阿霉素心脏毒性的发病机制错综复杂，关键调控机制尚未完全明确，目前尚无理想药物能够显著缓解蒽环类药物相关的心脏毒性。

2025年2月28日，重庆医科大学凌智瑜教授团队在Cardiovascular Research杂志在线发表题为“Tirzepatide alleviates doxorubicin-induced cardiotoxicity via inhibiting HRD1-mediated Nrf2 ubiquitination”的研究论文。该研究证实，葡萄糖依赖性胰岛素多肽(GIP)和胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体双重激动剂—替尔泊肽通过抑制HRD1介导的Nrf2泛素化和降解，显著减轻阿霉素诱导的心脏氧化应激及心肌细胞凋亡，最终改善阿霉素导致的心脏毒性及心功能障碍。这些发现为替尔泊肽作为潜在心脏保护药物提供了新的理论依据。

在这项最新研究中，作者发现：在阿霉素暴露的小鼠模型中，替尔泊肽治疗显著降低了心肌损伤相关的血清标志物水平，改善了心脏的形态结构，并提升了心脏功能和小鼠存活率。研究表明，阿霉素可促进心脏中过量活性氧(ROS)产生，同时抑制抗氧化酶活性，从而导致氧化应激反应，并进一步触发程序性细胞死亡，引起大规模心肌细胞凋亡，最终导致心肌损伤和心功能障碍。进一步分析氧化应激及凋亡相关标志物后，研究团队发现替尔泊肽治疗可显著逆转阿霉素诱导的ROS过量积累及其导致的氧化损伤，同时显著抑制心肌细胞凋亡。以上研究首次揭示替尔泊肽可能作为一种有效的治疗药物，可对抗阿霉素诱导的氧化应激及心肌细胞凋亡，从而改善阿霉素相关心脏毒性。

替尔泊肽治疗显著降低阿霉素导致的心肌损伤、心脏功能障碍以及死亡率

小鼠心脏组织的转录组测序分析显示，替尔泊肽处理后，HRD1依赖的泛素化内质网相关降解(ERAD)通路受到了最显著的调控。HRD1是一种定位于内质网膜上的E3泛素连接酶，已被证实通过介导底物蛋白的泛素化降解在多种生物过程中发挥关键调控作用。研究进一步发现，替尔泊肽能够显著降低心脏内质网应激水平，从而抑制阿霉素诱导的HRD1过度表达。深入探讨该机制后，研究团队发现HRD1通过调控转录因子Nrf2的蛋白稳定性参与这一过程。替尔泊肽处理后，HRD1介导的Nrf2泛素化及降解显著减少，导致Nrf2的稳定性显著增强。此外，当HRD1过表达后，替尔泊肽诱导的Nrf2蛋白表达增加、稳定性提升及转录活性增强均被显著抑制，同时Nrf2的降解得以恢复。这一发现揭示了替尔泊肽通过调控HRD1/Nrf2途径，有效抑制阿霉素诱导的心脏毒性的发生和发展。

替尔泊肽抑制HRD1依赖的内质网相关降解途径以缓解阿霉素心脏毒性

该研究首次揭示了替尔泊肽能够抑制阿霉素诱导的氧化应激及随后的心肌细胞凋亡，从而改善心肌损伤和心功能障碍。在机制层面，研究团队证实HRD1介导的ERAD通路与Nrf2介导的细胞保护性抗氧化应激反应之间的相互作用参与了这一过程。两条通路通过HRD1调控的Nrf2泛素化及降解发生交叉。在阿霉素诱导的心脏毒性中，替尔泊肽通过抑制内质网应激，降低HRD1表达水平，进而减少Nrf2的泛素化和降解，促进其核转位和转录活性，最终降低ROS生成和心肌细胞凋亡。

作为一种新型的GIP/GLP-1受体双重激动剂，替尔泊肽已被批准作为降糖药和减肥药上市。SURPASS系列研究显示，替尔泊肽不仅能显著降低糖尿病患者的血糖和体重，还能改善血压和血脂水平，这些代谢指标的优化均有助于降低心血管风险，提示替尔泊肽具有潜在的心血管获益。该项研究为替尔泊肽的心脏保护作用提供了新的证据，表明其可能通过调节内质网应激和氧化应激反应，有效改善阿霉素诱导的心脏毒性。这一发现为临床治疗阿霉素相关心脏毒性提供了潜在的新策略。

重庆医科大学附属第二医院心内科凌智瑜教授为该论文的通讯作者，杨丹博士和陈阳昊博士生为该论文共同第一作者，重庆医科大学附属第二医院为该论文的第一作者单位和通讯作者单位。

原文链接：

https://doi.org/10.1093/cvr/cvaf033