Adv Sci 上海交通大学医学院附属第一人民医院冯睿/刘军军教授团队揭示FAP促进胸主动脉夹层发生发展的分子机制

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胸主动脉夹层(Thoracic aortic dissection, TAD)是一种危及生命的主动脉急症，其急性期死亡率和致残率极高。目前临床内科治疗手段局限于血压控制等非特异性措施，尚缺乏针对疾病进程的靶向干预方案。研究表明，TAD的发病与主动脉中膜结构破坏密切相关，其特征表现为细胞外基质(ECM)进行性退变。然而，ECM降解的具体分子调控机制尚未完全明确。

近年研究发现，成纤维细胞活化蛋白(Fibroblast activation protein, FAP)作为一种属于二肽基肽酶家族的丝氨酸蛋白酶，在多种病理组织重塑过程中发挥关键作用。Brokopp等人证实，FAP表达水平在粥样硬化斑块中较正常血管显著升高，且与斑块进展程度呈正相关¹。最新研究进一步揭示FAP在腹主动脉瘤中存在异常高表达现象²。鉴于FAP独特的酶学活性及其在病理组织中的选择性高表达特性，该分子已成为极具潜力的心血管治疗候选靶点³。然而，FAP在TAD中的表达特点、功能及其分子调控机制仍不明确，亟待深入探索。

2026年2月4日，上海交通大学医学院附属第一人民医院血管外科冯睿/刘军军教授团队在国际期刊Advanced Science上发表题为“Fibroblast activation protein promotes thoracic aortic dissection via PLAUR/ITGB1-mediated pro-inflammatory macrophage polarization”的文章，探索了FAP在TAD中的作用及分子机制。 

研究首先从多组学结合临床样本、BAPN诱导小鼠TAD模型发现：在人和小鼠TAD病变组织中，FAP表达水平在夹层病变处显著上调。同时，FAP空间分布与炎症细胞浸润区域重叠，提示其可能参与调控局部免疫微环境。 

在功能验证中，全身性或成纤维细胞特异性敲除Fap可显著减轻BAPN诱导的小鼠主动脉炎症浸润、弹性纤维断裂与胶原沉积紊乱，并有效降低TAD发生率及破裂、死亡风险。有趣的是，通过药物(Ac-Gly-BoroPro)抑制FAP的蛋白酶活性虽能有效阻断其二肽基肽酶及内肽酶功能，却未能预防TAD发生。 

机制层面，研究发现成纤维细胞来源的FAP通过其非催化结构域直接与巨噬细胞PLAUR结合，该相互作用不依赖于FAP的酶活性位点(Ser624)。该结合进而促进PLAUR与ITGB1形成复合物，激活下游FAK磷酸化，继而触发NF-κB和MAPK信号通路，最终诱导巨噬细胞向促炎表型极化并大量分泌IL-1β、IL-6和TNF-α等炎症因子。通过药物激活ITGB1或在巨噬细胞中敲除Itgb1可分别逆转或模拟Fap缺失的保护效应。 

综上，该研究阐明了一条由成纤维细胞FAP通过非酶机制经PLAUR/ITGB1/FAK轴驱动巨噬细胞促炎极化、进而促进TAD进展的新通路，为TAD靶向治疗提供了全新策略。

该研究由上海交通大学医学院附属第一人民医院冯睿/刘军军教授团队、海军军医大学附属第三医院周建教授、同济大学附属上海市第四人民医院景在平教授共同指导完成。朱泓樵和吴剑烈为共同第一作者。该工作得到国自然青年及面上等项目资助(81900418; 82270505)。

参考文献：

1. Brokopp, C. E. et al. Fibroblast activation protein is induced by inflammation and degrades type I collagen in thin-cap fibroatheromata. European Heart Journal 32, 2713–2722 (2011).

2. Hu, C. et al. Fibroblast Activation Protein Acts as a Biomarker for Monitoring ECM Remodeling During Aortic Aneurysm via ⁶⁸Ga‐FAPI‐04 PET Imaging. Advanced Science 2411152 (2025).

3. Amrute, J. M. et al. Targeting modulated vascular smooth muscle cells in atherosclerosis via FAP-directed immunotherapy. Science eadx1736 (2026).

原文链接：

https://doi.org/10.1002/advs.202514786