心脑血管危险因素可预测未来认知功能
2019-12-15 王春雪教授团队 天坛医院神经精神医学与心理科
研究方法纳入标准：受试者无痴呆及痴呆相关病史；MMSE得分≥26；在1个或多个点有可接受的淀粉样正电子发射断层扫描和磁共振成像；已知APOEε4状态和完整的血管危险因素信息。排除标准：在白质高信号WMHV和脑容量分析中，排除大脑皮层梗死不适当分割（n=5）或白质病变不考虑血管起源（如脱髓鞘；n=3）的个体。假设：（1）中年早期血管危险因素的暴露与晚年脑结构和病理改变的联系最紧密；（2）APOEε4
研究方法
纳入标准：
受试者无痴呆及痴呆相关病史；MMSE得分≥26；
在1个或多个点有可接受的淀粉样正电子发射断层扫描和磁共振成像；
已知APOEε4状态和完整的血管危险因素信息。
排除标准：
在白质高信号WMHV和脑容量分析中，排除大脑皮层梗死不适当分割（n=5）或白质病变不考虑血管起源（如脱髓鞘；n=3）的个体。
假设：
（1）中年早期血管危险因素的暴露与晚年脑结构和病理改变的联系最紧密；
（2）APOEε4等位基因状态可改变血管风险因素对脑结构和病理的影响。
参与者在36岁（成年早期）、53岁（中年）和69岁（晚年早期）分别进行血管危险因素评估。评分基于弗雷明翰心脏研究-心血管风险评分标准（FHS-CVS）。分析模型根据年龄、性别、APOE基因型、社会经济地位和颅内总容积等进行调整。参与者于2015年5月至2018年1月接受多模式磁共振成像和β-淀粉样蛋白正电子发射断层扫描评估。
研究结果
共463名受试者（236名男性 [51.0%]；影像学平均年龄，70.7[0.7]岁）被纳入。经过影像处理和质量控制，455人（90.6%）可进行淀粉样蛋白分析，443人（88.2%）可进行脑容量分析，451人（89.8%）可进行WMHV分析。所有这些参与者都有必要的协变量数据。83名参与者的β-淀粉样蛋白阳性[18.2%]）。
在各个年龄段，较高的血管风险评分都与69-70岁时全脑容量较小、白质高信号（WMHV）更强有关。血管和晚年脑健康的这种关联在36岁时的评估中表现最明显。
在任何时间点（36岁、53岁或69岁），血管风险评分与69岁至71岁的β-淀粉样变之间没有关联。36岁血管风险评分较高与海马平均体积较小相关。
36岁时，血管风险评分每增加1%，70岁时WMHV增加9%，全脑容积减少3.6 mL。
53岁时，血管风险评分每增加1%，WMHV增加2%，全脑容积减少0.8 mL。
69岁时，血管风险评分每增加1%，WMHV增加1%，全脑容积减少0.6ml。
53岁或69岁时血管危险因素的增加与WMHV或脑容量无关。69岁时存在2个及更多血管危险因素与β-淀粉样蛋白阳性的可能性降低相关（OR 0.40[95%CI 0.18-0.91]；P=.03）。
研究限制
样本量：Insight 46中的参与者都是英国白人且较健康，这限制了对其他人群的概括性。
完整性：本研究并未获得所有个体的完整数据，并选择执行完整的案例分析，不能排除引入额外偏倚的可能。
测量方法：对β-淀粉样蛋白负荷采用二元测量方法，不能排除血管风险对β-淀粉样蛋白沉积微小影响的可能性。
参与者：在数据收集结束时参与者都无痴呆，因此并未检查与认知和痴呆的关系，但这可能会影响未来的认知功能。
Tomorrow will be better.
研究结论
在69-71岁时，较高的血管风险与较小的脑体积和较大的白质高信号体积相关。没有证据表明较高的血管风险会影响淀粉样沉积。中年心血管疾病风险会在多年后对大脑健康产生负面影响，但可能不是通过β淀粉样蛋白沉积而起作用。
在36岁这个年龄段的低风险水平下，风险增加1%可能在30年后产生重大影响。且36岁时血管风险对脑健康的影响在女性中更为显着。这也许在一定程度上解释了女性晚年痴呆风险更高。仅在36岁时才观察到脑健康与海马体积的关联，并且在调整后，这种关联显着减弱，这表明这种关联是由整体大脑变化而不是区域特异性变化驱动的。
APOEε4等位基因通过与β-淀粉样蛋白沉积而影响晚年痴呆风险，而血管风险通过非淀粉样蛋白途径影响晚年大脑健康，但常与脑血管危险因素并存，因此应考虑整体心脑血管风险。晚年观察到更多的血管危险因素与β-淀粉样蛋白阳性的可能性降低有关，可能反映选择偏倚。
因此，应从成年早期进行适当干预减少血管风险，以最大限度地提高晚期生命的脑健康。想要更有效地防治痴呆，还应当关注淀粉样蛋白假说之外的病理机制，继续了解血管、炎症等各种生物学途径对痴呆的影响非常重要。
参考文献：Lane， C.A.， et al.， Associations Between Vascular Risk Across Adulthood and Brain Pathology in Late Life： Evidence From a British Birth Cohort. JAMA Neurol， 2019： p. 1-9.
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