玫瑰痤疮合并抑郁症的发病机制研究进展

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玫瑰痤疮是一种反复发作的慢性炎症性皮肤病，主要影响面部的血管、神经、毛囊和皮脂腺。临床表现主要为颜面部阵发性潮红、持续性红斑或丘疹和脓疱，部分患者鼻部伴有增生性肥大和眼部改变。全球平均患病率为5.46%。长期临床观察证实玫瑰痤疮与抑郁症可能存在着相同的发病机制，由社交焦虑和心理紧张引发的压力，也往往表现为面部潮红，二者可能是相互作用的。有研究表明，部分抗抑郁药物可同时改善玫瑰痤疮症状以及患者的身心状态。

一 玫瑰痤疮与抑郁症共病的流行病学现状

1项针对754例玫瑰痤疮患者的中国横断面研究表明，58.1%的玫瑰痤疮患者合并有抑郁症。1995—2002年在美国进行的2次全国门诊调查的数据显示，在玫瑰痤疮患者中，65.1%的患者出现了心理并发症，如抑郁症和焦虑症等。在丹麦全国范围内的玫瑰痤疮队列研究中，合并焦虑和抑郁的发生率是正常对照人群的2倍多。Egeberg等研究表明，随着玫瑰痤疮严重程度的增加，合并抑郁症的风险也随之增加。

此外，英国的病例对照数据表明，既往抑郁史不会增加患玫瑰痤疮的风险。有研究显示，相较于男性玫瑰痤疮患者，女性玫瑰痤疮患者出现焦虑和抑郁障碍的风险更高。然而，1项队列研究结果显示，男性玫瑰痤疮比女性玫瑰痤疮患者更易出现抑郁，并且年轻患者合并抑郁症的风险比老年患者更高。Chen等研究同样表明，年轻患者可能由于更重视颜面部外观和周围评价，导致心理压力过大，因此更容易合并抑郁症。虽然玫瑰痤疮合并抑郁症的流行病学数据在不断完善，但我国相关共病的流行病学数据尚缺乏。

二 玫瑰痤疮与抑郁症共病的发病机制

1、瞬时受体电位(Transient receptor，TRP)通道的激活：

外界刺激可以通过TRP通道激活感觉神经。TRP阳离子通道被激活后，P物质(Substance P，SP)、 降钙素基因相关肽(Calcitonin gene-related peptide， CGRP)、血管活性肠肽(Vasoactive intestinal peptide，VIP)等神经肽释放介导，导致玫瑰痤疮神经源性炎性反应。大量文献证实，瞬时受体电位锚蛋白1(Transient receptor potential ankyrin 1，TRPA1)能激活介导皮肤炎性反应和激活感觉神经的细胞因子。在小鼠实验中，外用肉桂醛可激活TRPA1依赖性信号通路，诱导血管舒张，这可能与玫瑰痤疮患者的面部血管扩张现象有关。在大鼠神经元中，TRPA1可被蛋白酶激活，从而诱导人皮肤炎性反应。此外，发现阻断TRPA1或TRPA1基因缺失可减少幼年小鼠的抑郁和焦虑行为，并且发现中枢神经系统(Central nervous system，CNS)中表达的TRPA1对小鼠抑郁和焦虑症状有调节作用。

瞬时受体电位香草酸(Transient receptor poten－ tial vanilloid，TRPV)1-4也在玫瑰痤疮的发病机制中发挥重要作用。不同亚型的TRPV有不同的功能：TRPV1参与血管调节并能转导伤害性信号，可被辣椒素、高温和炎性反应激活；TRPV2参与血管调节、炎性反应和热敏反应；TRPV3和TRPV4在热敏反应中发挥作用。在内皮细胞和平滑肌细胞中，TRPV1介导的钙离子向内流动释放一氧化氮(Ni-tricoxide，NO)导致血管运动功能障碍和神经血管反应性增高，表现为皮肤潮红、水肿和毛细血管扩张。动物实验也表明，基因缺失或药理抑制TR-PV1可减少小鼠组胺诱导的抓痕行为。在精神疾病中，TRPV1已被证明在抑郁症的调节中发挥作用。Roet等研究表明，TRPV1在人类额叶内侧和星形胶质细胞中大量表达，推测这些细胞可能通过神经调节诱发其他神经精神疾病。与野生型小鼠比较，TRPV1缺陷的小鼠较少出现焦虑相关行为，并且在内侧前额叶皮层抑制TRPV1后小鼠的焦虑行为也得到了一定程度的改善。动物的不动时间是抑郁行 为的一个评价指标，阻断或抑制TRPV1可增加小鼠的活动性，而增强TRPV1活性，小鼠不动时间显著上升。

因此，玫瑰痤疮和抑郁症之间的这些相同的TRP阳离子通道表明，皮肤神经系统与CNS密切相关。临床上可以有针对性地使用选择性拮抗剂治疗，以减轻复发性玫瑰痤疮并降低抑郁症的风险。

2、下丘脑-垂体-肾上腺(Hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA)轴反馈机制的异常： 

HPA轴在玫瑰痤疮的发病过程中起着至关重要的作用。传统的HPA轴激活始于下丘脑分泌促肾上腺皮质激素释放因子(Corticotropin releasing factor，CRF)，CRF刺激室旁核(Paraventricular hypothalamic nucleus，PVN)产生促肾上腺皮质激素释放激素(Corticotrophin re-leasing hormone，CRH)。CRH到达垂体，激活垂体前叶的1型CRH受体，诱导促肾上腺皮质释放激素(Pro-opiomelanocortin，POMC)裂解为促肾上腺皮质激素(Adrenocorticotropic hormone，ACTH)、促黑色素细胞激素(Melanophore stimulating hormone，MSH)和内啡肽(Endorphin，END)。ACTH刺激肾上腺皮质分泌糖皮质激素(Glucocorticoids，GCs)，主要是皮质醇。GCs作为HPA轴的最终产物，是皮肤稳态所必需的，可以在应激源下下调炎性反应。生理条件 下，GCs水平受HPA轴负反馈回路调节，但慢性应激反应改变了HPA轴活性，破坏负反馈回路，导致糖皮质激素抵抗。Phan等通过小鼠模型研究表明了角质形成细胞(Keratinocyte，KCs)衍生的GCs和HPA轴动态稳态作用的重要性。

玫瑰痤疮的发病通常与皮肤的神经或免疫系统对外界物理、化学和生物刺激反应有关，如紫外线辐射，这是触发皮肤炎性反应的主要因素。当紫外线照射皮肤时，KCs产生的激素产物，如CRH、POMC、END、ACTH和MSH，促进皮质醇的产生，下调糖皮质激素受体，促进糖皮质激素抵抗，特别是ACTH直接刺激毛囊中皮质醇的产生，增加颜面部的油脂分泌。CRH作为神经内分泌免疫反应的中枢，除参与HPA轴反应外，还促进肥大细胞脱颗粒，增加血管通透性，调节KCs分泌白细胞介素-18(Interleukin- 18，IL-18)和促进皮脂腺细胞分泌IL-6和IL-8，介导丝裂原活化蛋白激酶(Mitogen-activated protein kinase，MAPK)和核因子-κB(Nuclear factor-κB，NF-κB)通路，导致玫瑰痤疮患者面部持续性红斑和炎性反应。

有研究表明，下丘脑轴的功能障碍与抑郁症密切相关。当机体暴露于生理或心理压力源时，前额叶皮层的抑制和杏仁核的激活会刺激自主交感神经轴和下丘脑轴。在反复的不可控应激下，HPA轴负反馈机制被破坏，导致皮质醇升高，杏仁核反应性增加，海马体活性降低。海马体的结构、功能改变在焦虑和抑郁的发病机制中起着至关重要的作用。抑郁症患者的前额叶皮层和下丘脑双向连接的连通性降低，该皮层对皮质醇有反应，患者的皮质醇水平明显高于正常值，这表明连接功能的变化可能与下丘脑轴的失调有关。以往的研究结果也表明，糖皮质激素抵抗与抑郁症状的严重程度密切相关。此外，GCs上调杏仁核、额叶皮质和终纹床核的CRH，下调下丘脑的CRH，诱导皮质醇和CRH的差异表达，从而导致不同的焦虑症状。

HPA轴对玫瑰痤疮和抑郁症的发病和进展都有重要影响。抑郁状态会增加应激负荷，KCs产生的激素产物进一步破坏正常的HPA轴功能，并促进糖皮质激素抵抗。因此，下丘脑轴，包括皮肤下丘脑轴，值得进一步研究以阐明其具体作用机制。

3、免疫炎性反应： 

全身免疫细胞通过趋化作用于皮肤，在正常皮肤稳态中，T细胞起保护作用，能促进对病原体的快速免疫反应。Chen等在LL-37诱导的小鼠玫瑰痤疮炎性反应模型中发现了显著的辅助性T细胞1(Helper T cell 1，Th1)/Th17通路激活。Buhl等提出T细胞积极参与玫瑰痤疮发展的全过程，并通过转录组分析和标记细胞因子包括干扰素-γ(Interferon-γ，IFN-γ)和IL-17染色证实T细胞应答主要是Th1/Th17细胞极化的免疫应答。外部或内部刺激通过Toll样受体2(Toll-like receptor 2，TLR2)或其他机制诱导原发性促炎因子，如肿瘤坏死因子-α(Tumor necrosis factor-α，TNF-α)和IL-1家族成员，随后产生第一波趋化因子，导致T细胞集中到周围毛囊，引起炎性反应。T细胞衍生的细胞因子，如IL-17或IL-22，可能与紫外线辐射一起激活KCs产生趋化因子配体20(CC chemokine ligand 20,CCL20)、趋化因子基序配体1(Chemokine(C-X-C motif)ligand1,CXCL1)和CXCL8。

CCL20吸引额外的Th17，而CXCL1和CXCL8吸收大量中性粒细胞，导致玫瑰痤疮脓疱的形成。IL-17不仅直接促进血管生成和扩张，还刺激TNF-α、IL-1β和IL-6的产生，并与IL-1β和TNF-α协同上调其他血管生成因子，如血管内皮生长因子(Vascular endothelial growth factor，VEGF)和IL-8。先前的研究表明，炎性反应和血管生成可能通过一个正反馈通路相互调节，产生VEGF的活化T细胞可以促进炎性反应部位的血管生成，而VEGF通过正反馈循环促进Th1细胞分化。虽然已经证实IL-17a和IL-22诱导表皮抗菌肽-37(Cathelicidin antimicrobial peptide，LL- 37)，但LL-37反过来可以诱导Th1/Th17极化相关基因的产生，并增强Th1和Th17细胞因子对IL-8的诱导。此外，IFN-γ是巨噬细胞的有效激活剂，提示玫瑰痤疮中CD4+T细胞群与自然免疫网络之 间可能存在联系。

越来越多的研究表明，Th1/Th17细胞在焦虑和抑郁障碍的发病机制中起着关键作用。Th1和Th17细胞分化的增加可能导致其他免疫细胞的聚集和小胶质细胞的过度激活，促进IFN-γ和IL-17a的分泌，增强内侧前额叶皮质神经元的激活，导致焦虑和抑郁的发生。同时，动物模型研究表明Th1和Th17细胞促进小鼠的焦虑和抑郁行为，并且在伴有单核巨噬细胞或淋巴细胞活化的抑郁症患者血液中显著增加。在目前的研究中，IFN-γ的增加是重度抑郁症的一个特征，强调了Th1表型和细胞免疫在该疾病中的关键作用。Th1细胞产生的TNF-α激活HPA轴和吲哚胺2,3-双加氧酶，导致色氨酸耗竭，引发抑郁；IL-17A、IFN-γ、IL-1、IL-6和IL-8通过降低5-羟色胺水平，导致抑郁。

Th17细胞从慢性炎性反应开始逐渐从外周免疫反应传播到中枢神经系统，并逐渐加剧抑郁症状。此外，Th17细胞还可以通过肠脑轴促进应激反应，从而诱导抑郁症状。Yang等在明确了体质、外观和生活质量等影响因素后，同样证实外周血IL-1β、IL-17和IL-8的升高与玫瑰痤疮患者焦虑、抑郁的发生呈正相关。玫瑰痤疮和抑郁症中同时存在异常活跃的免疫炎性反应。Th1/Th17细胞极化反应在这2种疾病中都起着至关重要的作用，这表明抑制T细胞的分化和功能可能在缓解玫瑰痤疮和抑郁症状方面有一定的作用。

三 玫瑰痤疮治疗对抑郁症的影响

有研究认为，玫瑰痤疮是一种全身性炎症性疾病，可以从炎性反应的角度将玫瑰痤疮与抑郁症联系起来，通过全身抗炎治疗可改善抑郁症。刘洋等研究表明口服多西环素不仅可以改善玫瑰痤疮 患者的皮损症状，并且能提高其生活质量评分，有益于患者的身心健康。同时，抗抑郁药帕罗西汀在治疗焦虑和抑郁时可降低IL-1β、IL-6和TNF-α水平，并发现炎性反应水平的下降与抑郁症状的改善程度有关，促炎细胞因子水平下降幅度较大的患者，抑郁的严重程度也有较大改善。也有研究表明，盐酸度洛西汀通过改善患者抑郁情绪，有效地降低玫瑰痤疮复发率。抗抑郁药可能作用于玫瑰痤疮患者的促炎细胞因子，通过其抗炎作用改善临床症状，从而显著提高患者的生活质量，有效改善抑郁症表现。因此，精神药物可能作为控制玫瑰痤疮合并抑郁状态的补充治疗药物。

四 小结

玫瑰痤疮的炎性反应与抑郁状态密切相关，玫瑰痤疮患者可以引发心理健康状况不佳，而抑郁、 焦虑等心理因素也会加重玫瑰痤疮患者的炎性反应，形成恶性循环。目前，对于玫瑰痤疮和抑郁症共病的研究较少，其共同发病机制可能与TRP阳离子通道的激活、HPA轴反馈机制的异常以及过度活跃的免疫炎性反应有关。因此，早期选择性阻断TRP阳离子通道，降低糖皮质激素抵抗，Th1/Th17特异性细胞因子如IL-1和IL-17的靶向治疗可能是一些有效治疗玫瑰痤疮和缓解抑郁症状的方法。未来应进一步探索玫瑰痤疮与抑郁症之间的潜在作用机制，优化玫瑰痤疮合并抑郁症患者的治疗方案， 为玫瑰痤疮共病的规范管理提供依据。

参考文献：

1.卢传文,黎敏,任媛,刘巧.玫瑰痤疮合并抑郁症的发病机制研究进展[J].中国中西医结合皮肤性病学杂志,2025,24(6):568-571.

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4.其他文献略。