ASCO 2012：白蛋白结合型紫杉醇治疗多种肿瘤显优势
2012-07-06 卢秀玲 中国医学论坛报
与其他剂型紫杉醇相比，新型靶向化疗药物白蛋白结合型紫杉醇（nab-P，Abraxane）可在肿瘤局部产生更高的紫杉醇浓度，且注射时间短。Nab-P可通过gp60穿胞途径及结合于肿瘤细胞外间质的富含半胱氨酸的酸性分泌蛋白（SPARC）途径来提高肿瘤外药物浓度。目前，该药已获美国食品与药物管理局（FDA）批准用于辅助化疗6个月内转移或复发，经联合化疗无效的乳腺
与其他剂型紫杉醇相比，新型靶向化疗药物白蛋白结合型紫杉醇（nab-P，Abraxane）可在肿瘤局部产生更高的紫杉醇浓度，且注射时间短。Nab-P可通过gp60穿胞途径及结合于肿瘤细胞外间质的富含半胱氨酸的酸性分泌蛋白（SPARC）途径来提高肿瘤外药物浓度。目前，该药已获美国食品与药物管理局（FDA）批准用于辅助化疗6个月内转移或复发，经联合化疗无效的乳腺癌。今年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布的数项研究显示，在肺癌、胰腺癌等肿瘤中，nab-P联合其他治疗亦显示出良好的安全性和有效性。
Nab-P为晚期乳腺癌治疗注入新活力
复旦大学附属肿瘤医院 胡夕春
紫杉类药物是治疗转移性乳腺癌的主要用药。自上世纪九十年代中期以来，多项Ⅱ、Ⅲ期研究均肯定了紫杉类药物对转移性乳腺癌的疗效，并与多柔比星进行比较，其至疾病进展时间（TTP）与生存期较多柔比星略优或相似。nab-P以纳米微粒白蛋白为载体，改变了助溶剂，提高疗效的同时亦减轻了毒性。今年ASCO年会的两项研究显示nab-P联合铂类药物治疗高危或晚期乳腺癌安全有效。
研究1 英国布朗大学肿瘤组（BrUOG）的研究证实，对于高危乳腺癌患者，卡铂（Cb）+贝伐珠单抗联合每周nab-P方案耐受性良好，临床完全缓解率（cCR）和临床部分缓解率（cPR）达84%。研究者纳入60例临床分期为ⅡA~ⅢC期的乳腺癌患者（中位年龄47岁），其中31例激素受体（HR）阳性，29例为三阴性乳腺癌（TN），随机予以每周nab-P（100 mg/m2）联合Cb[曲线下面积（AUC）为6]+贝伐珠单抗（15 mg/kg），每3周1次，共12周（队列1），或接着加入剂量密集多柔比星+环磷酰胺（ddAC）联合贝伐珠单抗（队列2）新辅助治疗，术后继续贝伐珠单抗或其他全身药物治疗。
结果显示55例患者缓解（见表），每周nab-P组严重不良事件包括3例恶心或脱水（N/D）、3例伴或不伴中性粒细胞减少性发热（FN）的感染、2例胃肠道（GI）出血；ddAC组尽管应用了粒细胞集落刺激因子（G-CSF），仍有6例（21%）FN， 3例N/D。结果提示，每周nab-P联合治疗持续时间长或联合基于蒽环类药物的化疗可改善缓解率（pCR率由11%升至54%）。该结果与之前其他研究结果一致。（摘要号1045）
研究2 复旦大学肿瘤医院一项前瞻性Ⅱ期研究探索了每周nab-P联合顺铂化疗治疗晚期乳腺癌的疗效和安全性。研究共入组了73例复发或转移性的乳腺癌患者，予以nab-P（125 mg/m2，每周1次）联合顺铂（75 mg/m2）治疗，每4周重复直至疾病进展，主要观察终点是总有效率（ORR）。
结果显示，所有患者ORR为67.1%；中位随访12.8个月后，中位无进展生存（PFS）期为10.5个月，对于接受一、二、三线或更多治疗的患者，中位PFS期分别为12.3个月、9.0个月、7.7个月（P=0.006）。亚组分析显示，最高ORR出现在人表皮生长因子受体2（HER2）阳性患者中（P=0.584），继之是TN患者和管腔型患者。46例（63.0%）患者发生4级中性粒细胞减少，但仅有9例（12.3%）出现发热性粒细胞减少，13例患者由于3级外周神经病变不得不中止化疗。（摘要号e11568）
截止2011年10月1日， 共27例患者出现皮疹（37.0%），最常见的部位为面部（14例）、颈部（14例）、肢体（18例）和身体摩擦部分（10例）。化疗第一日后2天（1~7天）常出现黄斑和伴瘙痒的丘疹。仅1例患者发生3级皮肤毒性反应伴广泛的红皮和面部损伤，须减小剂量。使用抗组胺药后2天（1~10天）皮疹逐渐消退，13例患者色素沉着。中国患者的皮肤毒性发生率显著高于西方患者（P＜0.0001），而传统紫杉醇化疗时却未发现显著差异。研究者认为，nab-P中的白蛋白组分可能是引起皮肤病变的原因。（摘要号e11567）
表 BrUOG研究结果
Nab-P治疗NSCLC优于溶剂型紫杉醇
广东省人民医院 吴一龙
美国一项Ⅲ期研究表明，对于老年晚期或鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）患者，nab-P+Cb（nab-PC）方案较溶剂型紫杉醇+Cb（sb-PC）方案有生存获益。该研究纳入1052例未治疗的ⅢB或Ⅳ期、美国东部肿瘤协作组（ECOG）评分0或1的NSCLC患者，随机予以Cb联合nab-P（100 mg/m2）或sb-P（200 mg/m2）。
结果显示，在＜70岁的患者中，nab-PC组ORR显著优于sb-PC组（32%对25%，P=0.013），在≥70岁患者中，nab-PC组ORR亦有获益（34%对24%，P=0.196），且PFS有获益趋势（中位8.0个月对6.8个月，P=0.134），总生存（OS）显著改善（中位19.9个月对10.4个月，P=0.009）；且3~4级中性粒细胞减少症、神经病变发生率显著低于sb-PC组（P值均＜0.05）。在＜70岁患者中，两组PFS期（P=0.256）和OS期（P=0.988）相似。（摘要号7590）
组织学亚组分析显示，在450例鳞状细胞癌患者中，nab-PC组（229例）ORR显著优于sb-PC组（41%对24%，P＜0.001），OS亦有1个月的改善（10.7个月对9.5个月，HR=0.890），PFS（HR=0.865）相似。非鳞状细胞癌患者两组ORR（P=0.808）、PFS（HR=0.933）和OS（HR=0.950）均无差异。不论组织学类型，nab-PC组3~4级神经病变、中性粒细胞减少症的发生率均较sb-PC组低。（摘要号7592）
生活质量方面，在患者报告的神经病变（P＜0.001）、手脚神经性疼痛（P＜0.001）和听力丧失（P=0.002）方面，nab-PC组均有显著改善，nab-PC组医生评估的神经病变率显著低于sb-PC组（47%对63%，P＜0.001）。nab-PC组无神经病变患者较sb-PC组多（53%对47%，P＜0.001）。（摘要号TPS7618）
联合nab-P成胰腺癌治疗新希望
北京大学肿瘤医院 沈琳
胰腺癌早诊率低，发现时常属晚期，80%以上的患者在诊断时已无法通过手术切除治愈。对于晚期胰腺癌，化疗仍是主要治疗手段；然而胰腺癌对化疗并不敏感，目前仍缺乏满意的治疗方法。
Nab-P利用白蛋白作为紫杉醇的载体，去除了有毒溶剂，在提高用药剂量的同时降低毒性。已有研究发现，大多数胰腺癌组织SPARC蛋白高表达，而SPARC蛋白能够特异地与nab-P结合，提示nab-P或许能够成为胰腺癌治疗的新选择。临床前动物试验结果提示疗效除了来自nab-P本身的抗肿瘤活性外，还可能与肿瘤基质消除作用有关。由于胰腺癌是一种低血管增生而成纤维基质丰富的肿瘤，致密的间质可能是阻碍化疗药物发挥细胞毒作用的关键因素。动物试验中肿瘤组织切片显示联合用药组的肿瘤细胞间纤维条索大幅减少，呈“背靠背”图像，且相比吉西他滨单药试验组，联合用药组肿瘤细胞内吉西他滨浓度提高了2.8倍，提示可能是nab-P通过消除肿瘤基质，继而使得吉西他滨能够更多进入肿瘤细胞内部发挥作用。
今年在ASCO年会上有几篇小样本研究报告也提示，在胰腺癌治疗的多种领域中nab-P都有一定的研究前景。其中一项研究显示，nab-P联合吉西他滨新辅助治疗可达到50%的局部缓解，中位最大标准化摄取值（SUVmax）从治疗前的7.1下降至治疗后的4.6（P=0.004）。（摘要号4040）。另一项对nab-P联合吉西他滨和放疗治疗局部晚期胰腺癌的研究报告，疾病控制率91%。6个月和12个月的PFS率分别为92%和65%；OS率分别为85%和77%。（摘要号e14714）
此外，澳大利亚一项回顾性研究分析了63例接受nab-P联合吉西他滨或Cb治疗的胰腺癌患者资料。结果表明，39例（70%）患者生化缓解，30例（94%）患者肿瘤标志物水平下降超过70%，48例（86%）存在生化意义上的疾病控制。影像学疾病控制率为76.79%（43例），其中10例CR，22例PR，11例疾病稳定（SD）。36例患者死亡，中位OS期12.9个月。（摘要号e14718）
另一项美国研究表明，小剂量连续细胞毒性药物（节拍治疗）联合抗血管生成药物治疗晚期胰腺癌的缓解率和生存获益优于基于吉西他滨的治疗。该项开放标签Ⅱ期研究纳入40例Ⅳ期胰腺癌患者，中位年龄58岁。予以5-氟尿嘧啶+亚叶酸钙+nab-P（100 mg/m2）联合贝伐珠单抗治疗。结果显示，患者中位OS期超过17个月，50%的患者PR。22例患者既往接受过治疗，其中11例缓解。34例患者开始治疗时CA199水平超过40 U/ml，其中26例CA199水平下降超过50%。17例患者CT扫描缓解。19例患者由于疾病进展停止治疗，18例患者由于毒性反应停止治疗，无化疗相关的死亡事件。（摘要号e14582）
随着多项nab-P联合吉西他滨应用于胰腺癌的早期研究结果的报道，nap-P有望成为很有前景的治疗胰腺癌候选新药，但有待大样本的随机Ⅲ期临床研究进行确认，我们期待今年底将会揭晓的吉西他滨联合nab-P对比吉西他滨单药一线治疗晚期胰腺癌的Ⅲ期研究CA046的结果，希望能够给处于困境中的胰腺癌患者带来新曙光。 小提示：本篇资讯需要登录阅读，点击跳转登录
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