Dev Cell | 靶向VSIG4+组织驻留巨噬细胞可增强肿瘤中T细胞的细胞毒性和免疫治疗效果

肿瘤免疫治疗近年来取得了显著进展，尤其是免疫检查点抑制剂（ICT）的出现，为癌症治疗带来了新的希望。然而，许多患者对ICT治疗表现出原发性或获得性耐药，这限制了其广泛应用。肿瘤微环境（TIME）中肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）与肿瘤细胞之间的异常相互作用是导致耐药的重要因素之一。TAMs具有高度的异质性和可塑性，其中组织驻留巨噬细胞（TRM）来源的TAM亚群在肿瘤进展中扮演着关键角色。然而，目前对于TRM来源的TAM亚群在肿瘤中的作用及其调控机制仍知之甚少。

近日，国际权威期刊Developmental Cell上在线发表了题为“Targeting VSIG4+ tissue-resident macrophages enhances T cell cytotoxicity and immunotherapy efficacy in cancer”的最新研究成果，该研究通过单细胞RNA测序和谱系追踪技术，发现了一群源自TRM的肿瘤相关巨噬细胞（TAMs），其特征是高表达V-set和免疫球蛋白结构域4（VSIG4）。这种VSIG4+ TAM亚群在睾丸癌、肝细胞癌、肺癌和胶质母细胞瘤等多种肿瘤中均存在，并与不良预后相关。研究揭示了VSIG4+ TAM通过直接与CD8+ T细胞相互作用以及通过IL-11介导的信号传导抑制CD8+ T细胞的抗肿瘤活性。此外，研究还发现转录因子MEF2C在维持VSIG4+ TAM的功能和分化中起关键作用。通过靶向VSIG4或MEF2C，可以显著增强免疫检查点抑制剂的疗效。

研究者首先通过单细胞RNA测序分析了睾丸癌患者的肿瘤样本，发现了一群高表达VSIG4的TAM亚群（VSIG4+ TAMs）。这些细胞不仅在睾丸癌中存在，还在肝细胞癌、肺癌和胶质母细胞瘤等多种肿瘤中被检测到。VSIG4+ TAMs与不良预后密切相关，且在多种肿瘤中表现出对CD8+ T细胞依赖性免疫的抑制作用。

研究进一步探讨了VSIG4+ TAMs抑制CD8+ T细胞的机制。通过细胞共培养实验，研究者发现VSIG4+ TAMs能够显著抑制CD8+ T细胞的活化和细胞毒性功能，表现为降低效应细胞因子（如TNF-α、IFN-γ和IL-2）的表达。此外，VSIG4+ TAMs还能通过分泌IL-11来抑制CD8+ T细胞的功能。研究通过基因敲除（KD）实验验证了VSIG4在这一过程中的关键作用，发现敲除VSIG4可以显著增强CD8+ T细胞的活性。

研究还揭示了转录因子MEF2C在维持VSIG4+ TAM功能中的关键作用。通过CRISPR-Cas9基因编辑技术敲除MEF2C后，VSIG4+ TAMs的抑制功能显著减弱，CD8+ T细胞的活性得以恢复。进一步的机制研究表明，MEF2C通过直接结合到VSIG4基因的启动子区域，调控VSIG4的表达。

基于上述发现，研究者探索了靶向VSIG4+ TAMs以增强免疫治疗效果的潜力。通过构建VSIG4基因敲除（KO）小鼠模型和条件性敲除（CKO）小鼠模型，研究者发现，靶向VSIG4可以显著抑制肿瘤生长，并增强CD8+ T细胞的浸润和活性。此外，结合抗PD-1免疫检查点抑制剂治疗时，靶向VSIG4的治疗策略能够进一步增强抗肿瘤效果，延长小鼠的生存期。

综上所述，该研究揭示了VSIG4+ TAMs在肿瘤免疫抑制中的关键作用，并提出了通过靶向VSIG4或其上游转录因子MEF2C来增强免疫治疗效果的新策略。这一发现不仅为理解肿瘤微环境中TAMs的复杂作用提供了新的视角，也为开发新的免疫治疗联合疗法提供了理论依据。未来的研究可以进一步探索VSIG4+ TAMs在其他肿瘤类型中的作用，并评估靶向VSIG4+ TAMs在临床治疗中的应用前景。

图 本研究模式图

原始出处：

Zikun Ma, et al. 2025. Targeting VSIG4+ tissue-resident macrophages enhances T cell cytotoxicity and immunotherapy efficacy in cancer.Dev Cell.