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古稀老妪发热乏力四月,一波三折终明因

2020-2-22 作者:SIFIC感染官微   来源:缪青、金文婷、马玉燕 我要评论0
Tags: 发热  布鲁菌  感染  

一、病史简介

71岁老年女性,江苏人,退休,2019-12-12第三次入中山医院感染病科

主诉:低热乏力伴咳嗽咳痰4月

现病史:

【第一次住院和诊治经过(2019-9-17~2019-10-9)】

2019年8月无明显诱因出现咳嗽、咳白黏痰,否认畏寒、寒战等,每日午后有低热,Tmax 37.8℃,可自行热退,伴乏力较明显;2019-08-16外院住院查血常规:WBC 7.6*109/L,N 76.5%,L 17.9%,Hb 130g/L;肝肾功能、肿瘤标志物均未见明显异常。胸部CT示两肺多发结节;PET-CT示两肺野散在多枚大小不等结节,较大者直径约1.7cm,FDG代谢增高,考虑两肺转移癌。右肺病灶穿刺病理示肉芽肿性炎。予莫西沙星0.4g qd*5天静滴治疗,输液期间出现左上腹痛、双下肢肌肉疼痛,考虑莫西沙星副反应,遂改用头孢他啶静滴治疗约1周,腹痛缓解,双下肢肌肉痛未缓解。2019-09-06 复查胸部CT示两肺多发结节,与2019-08-13片对比,少数结节吸收。但自觉发热和咳嗽咳痰症状无好转, 2019-09-17我科住院。

追问病史:4月余前右侧甲状腺结节术后家中饲养并食用灰鸽(来源不详),否认接触鸽粪;1月余前家有蝙蝠飞入,未近距离接触;否认生食鱼虾、接触发霉食物及粉尘接触史,否认疫区旅游史。高血压病史5年余,厄贝沙坦氢氯噻嗪1# qd治疗;脑梗塞病史6年;否认糖尿病等其他病史。2019年5月因甲状腺滤泡性肿瘤钙化行右甲状腺摘除术。

入院检查:轮椅入室,T 38℃。血常规:WBC 14.92×10^9/L ,N 84.3% ,Hb 109g/L  ,PLT 436×10^9/L ;炎症标志物:CRP 325.6mg/L , ESR 108mm/H ,PCT 0.14ng/mL;SAA 961mg/L ,铁蛋白 1174ng/mL ;RF 20 IU/mL 。尿常规:RBC-;WBC-;PRO-;肝肾功能:Alb 35g/L,Scr 74umol/L,余正常;自身抗体:抗核抗体 1:320,ENA、ANCA(-),补体正常;病原学检查:立克次体五项:恙虫病东方体IgM 阳性,T-SPOT.TB:ESAT-6(抗原A)0, CFP-10(抗原B) ;血隐球菌荚膜抗原、EBV-DNA、CMV-DNA、血培养均阴性;痰mNGS及血mNGS检测阴性;胸部增强CT示两肺多发结节;心超未见瓣膜赘生物;骨穿+活检病理:考虑反应性增生,未见明确肿瘤依据。

09-17起予以口服多西环素0.1g q12h(09-29停用)。09-19 加用哌拉西林/他唑巴坦4.5g q8h(09-23停用)。09-24 复查CRP 170.8 mg/L,ESR 120mm/H,PCT 0.15ng/mL,考虑肺内多发结节,隐球菌感染不除外,加用氟康唑0.4g qd静滴,体温控制不佳。外院病理白片我院病理会诊结果示:(右肺穿刺)机化性肺炎伴有多核巨细胞形成的肉芽肿改变,抗酸/PAS/六胺银染色均阴性。因乏力明显,卧床为主,且肺内结节较小,较前有吸收,与家属沟通后未行经皮穿刺或经气管镜再次肺活检。

仍每日有低热,伴乏力、咳嗽咳痰,09-27起静滴甲泼尼龙30mg qd×3天,此后逐渐减量,体温逐渐降至正常。09-30复查胸部CT平扫示两肺多发结片灶,较前19-09-23片缩小;10-08复查炎症标志物(CRP 9.3mg/L,ESR 38mm/H,PCT 0.05ng/mL),较前明显下降,乏力较前稍好转,予以出院,继续氟康唑0.4g qd ,甲泼尼龙减为20mg qd po,按医嘱缓慢减量,门诊随访。

出院诊断肺部阴影(肺隐球菌感染待排除)。












【第二次住院和诊治经过(2019-10-24~2019-11-14)】

患者出院后继续口服氟康唑 0.4g qd,口服甲泼尼龙(甲泼尼龙)逐渐减量10-10至10-12减至 16mg qd,10-13至10-19 12mg qd,10-20  10mg qd。外院随访血肌酐升高,最高150umol/L,乏力加重,难以下床,家属诉述“掀被子都困难”。10-24再次就诊我院感染病科,第二次收治入院。

入院检查:血常规:Hb 107g/L ( 第二次出院时:85 g/L),WBC 8.92×10^9/L,N 76%  ;炎症标志物:CRP 187.5mg/L, ESR 40mm/H ,PCT 0.13ng/mL;肾功能:Scr 120 (出院时80umol/L);复查隐球菌荚膜抗原(-)。10-24胸部CT平扫:两肺多发结片灶,较09-30相仿。

Tmax 37.4℃,乏力明显,虽然患者否认近1-2年生食牛羊肉、接触牛羊或北方旅游史,仍考虑布鲁菌病不除外。入院当天予口服多西环素0.1g q12h+利福平0.45g qd+阿奇霉素0.25g qd治疗,停氟康唑,甲泼尼龙逐渐减量。10-29 血布鲁杆菌抗体阳性(10-24送检)回报:1:160,布鲁杆菌核酸检测阴性。10-29 停用阿奇霉素, 11-05 因肠反应较停用利福平。10-29加用阿米卡星0.4g qd 静滴(5天后峰/谷浓度:25.25/1.31μg/m,调整为0.6g qd),随访肌酐无明显上升。11-07复查胸部CT平扫较10-24片相仿,体温转平,乏力明显好转,予出院,继续多西环素0.1g q12h、阿米卡星0.6g qd,甲泼尼龙2mg qd×7天,门诊随访。出院诊断考虑布鲁菌病可能,肺部阴影(性质待查)。










【本次住院(第三次:2019-12-12起) 】

11-15 第二次出院后次日,因发热至当地医院住院治疗。查血常规:WBC 10.2*10^9/L;N 81.3%;hsCRP 200mg/L ;PCT 0.15ng/mL;白蛋白23.4g/L ;Scr 101umol/L;血培养(-);当地疾控中心查布鲁杆菌抗体(-);肝胆胰脾肾超声(-)。予头孢类抗感染及对症支持治疗,病情无改善,12-06复查WBC 13.8*10^9/L ,N 78%;Hb 77g/L,hsCRP 200mg/L ;PCT 0.58ng/mL,建议转上级医院就诊。

12-12 遂至我院门诊,查WBC 18.81*10^9/L ,N 86.4%;hsCRP 253.1mg/L;ESR 96mm/H ;Scr 175μmol/L ,为进一步诊治,当日收入我院感染病科。

二、入院检查及诊疗(2019-12-12)

【体格检查】

T:36 ℃  P:79 次/分  R:20 次/分  BP:111 / 85mmHg

轮椅入室,全身皮肤粘膜无破损。浅表淋巴结未及肿大,双肺未及干湿啰音。心脏未及杂音。腹平软,无压痛、反跳痛。

【实验室检查】

血常规:HB 74g/L ,WBC 16.53X10^9/L ,N 81.8%  ,PLT 296X10^9/L,L 10.9%。

尿常规:亚硝酸盐(+),WBC++ ,RBC(-),蛋白(-);

炎症标志物:hsCRP 348.4mg/L ;ESR:105mm/H ;PCT:0.44ng/ml;SF>2000ng/mL

血生化检查:ALT/AST  20/197U/L - ,TB/CB 11.8/4.4umol/L,Scr 199 umol/L,BUN:13.7mmol/L ;D-D: 2.82mg/L

心脏标志物:cTnT 0.046ng/mL,BNP 1511pg/mL,CK/CK-MB均阴性

甲状腺功能:TSH 6.69uIU/mL ,T3 2.7pmol/l  ,T4 14.2pmol/L

细胞免疫及肿瘤标志物:正常

病原学检查:EBV、CMV 病毒核酸PCR(-);

尿培养:弗氏柠檬酸杆菌(>10万/mL);血培养:仅1瓶于27h报阳,涂片-革兰阳性球菌;痰培养(-)

【辅助检查】

2019-12-12 胸部CT:两肺多发结节灶,左上肺舌段节段性不张,整体较前19-11-07片大致相仿

三、临床分析

病史特点:患者老年女性,反复发热、乏力伴咳嗽、咳痰;病程后期出现血红蛋白逐渐下降,血肌酐水平升高,炎症标志物水平较高,同时查恙虫病东方体IgM、布鲁杆菌抗体阳性,血和痰二代测序阴性;双肺多发小结节病灶,PET-CT考虑炎性病变;肺穿刺病理提示机化性肺炎伴肉芽肿形成,骨髓穿刺:无血液系统疾病证据。先后予以广谱抗菌药物(包括抗立克次体和抗布鲁杆菌治疗)和抗真菌(氟康唑)治疗,治疗效果似是而非。期间合并使用过糖皮质激素,初期似乎有效,但甲泼尼龙减量至8mg qd时,又出现发热和炎症标志物升高等病情反复。综合发病过程和相关表现,发热原因和鉴别诊断考虑如下:

1、自身免疫性疾病:患者长时间发热症状,炎症标记物明显升高,虽第一次住院时自身抗体、尿蛋白阴性,但皮质激素治疗有效,减量后复发,且病程中出现肾功能不全,故需考虑自身免疫性疾病,如肉芽肿性多血管炎(韦格纳肉芽肿)、变应性肉芽肿血管炎(Churg-Strauss syndrome)、抗肾小球基底膜抗体病(Goodpasture综合征)等系统性疾病呼吸道累及,需进一步复查自身抗体、评估肾脏病情以协助诊断。

2、感染性疾病:患者多次发热,每次症状反复均出现炎症标记物升高,胸部CT示两肺多发病灶,病原体考虑如下:

布鲁杆菌感染:第2次住院期间布鲁杆菌抗体检测阳性,虽血培养及二代测序均阴性,第三次入院复查布鲁杆菌抗体阴性,但患者针对性抗感染治疗过程中,乏力症状明显好转,故需考虑。

隐球菌肺炎:患者4月余前右侧甲状腺结节术后饲养并食用灰鸽(来源不详),否认接触鸽粪,且隐球菌肺炎多表现为肺内多发结节,但患者多次查隐球菌荚膜抗原阴性,且经验性氟康唑治疗后效果不佳,因此暂不考虑该疾病。

其他感染性疾病:首次发病前1月余,家中有蝙蝠飞入,但没有被叮咬,其他家庭成员无类似病症,因此是否存在蝙蝠相关的动物源性感染,目前无证据。

3、血液系统疾病:反复发热4月,发热时单纯抗感染效果不佳而合并使用皮质激素治疗后,体温可下降,故也需考虑血液系统疾病如淋巴瘤白血病等。但患者复查PET-CT仍未见血液系统肿瘤病灶证据,且患者骨髓活检及肺部活检未见肿瘤证据,必要时可再次活检等以明确。

四、进一步检查、诊治过程和治疗反应

2019-12-13 PET-CT:两肺结节考虑炎性病变,余器官组织无明显异常。



2019-12-14 病情严重,予美罗培南1g q12h ivgtt 抗感染治疗。

2019-12-16 T 38.8 ℃,自身抗体回报:中性粒细胞胞浆抗体(胞质型): (-)阴性;中性粒细胞胞浆抗体(核周型): (+)阳性;蛋白酶3: 2.6RU/ml;髓过氧化物酶: >200RU/ml;考虑患者ANCA相关性血管炎可能,查24h尿蛋白定量:0.38g,加用甲泼尼龙 20mg qd ivgtt。抗感染治疗暂同前。

2019-12-17 风湿科会诊,考虑ANCA相关性血管炎,建议完善肾脏彩超,请肾内科会诊评估穿刺指征及风险。

2019-12-19 肾内科会诊,考虑ANCA相关性血管炎可能大,建议复查血ANCA指标;同时加用丙球治疗;髓过氧化物酶滴度升高,可考虑血浆置换。

2019-12-23 转肾脏科,并行肾脏活检。

2019-12-25 甲泼尼龙360mg qd ivgtt,3天后逐渐减量。

2020-01-01 复查血常规:Hb 69g/L,WBC 11.35×10^9/L,N 78%,PLT 476×10^9/L;炎症标志物:CRP 8.7mg/L, PCT 0.04ng/mL;Scr 127umol/L;中性粒细胞胞浆抗体(核周型): (+)阳性;髓过氧化物酶: 147.2RU/ml;cTnT:0.018ng/mL,BNP:533pg/mL。炎症标志物及心功能水平较前明显好转。

2020-01-02 加用CTX 0.2g d1+0.4g d2 ivgtt。

2020-01-03 肾穿刺报告回报:符合MPO-ANCA相关性显微镜下多动脉炎肾炎。

2020-01-04 激素用量减为强的松 55mg qd po,同时护、降压、补钙等治疗,予以出院。嘱1个月后再次入院行下一疗程CTX治疗。









五、最后诊断与鉴别诊断

最后诊断:

ANCA相关性血管炎(肾脏,可能合并肺累及)

布鲁菌病可能

尿路感染

诊断依据:

患者老年女性,因反复发热4月,伴咳嗽咳痰,乏力明显,肺部CT提示两肺多发结节,病程中贫血加重、血肌酐进行性升高,查中性粒细胞胞浆抗体(核周型): (+)阳性;髓过氧化物酶: >200RU/ml;肾脏病理符合ANCA相关性肾炎;糖皮质激素及CTX治疗后,体温平,血肌酐及炎症标志物明显降低,一般情况好转,故本病诊断明确。

肺结节穿刺病理提示机化性肺炎伴有多核巨细胞形成的肉芽肿改变,痰培养及病原测序结果阴性,糖皮质激素使用过程中病灶有吸收,故考虑ANCA相关性血管炎肺内累及可能。

病程初期主要表现为发热、乏力明显,无法完全用血管炎解释,且布氏杆菌抗体滴度较高,虽然随访过程中抗体转阴,且针对性治疗过程中力气恢复,考虑治疗有效,因此,考虑布鲁菌病可能。

患者第三次入院时,尿白细胞++,亚硝酸盐+,尿培养示:弗氏柠檬酸杆菌阳性,因此,合并尿路感染不除外。

六、经验与体会

ANCA相关性血管炎(AAV)全球年发生率12-20/百万人。根据2012年Chapel Hill会议的定义及分类,依据ANCA的类型将AAV再细分为MPO-ANCA、PR3-ANCA、ANCA阴性AAV,根据病理特点可分为肉芽肿性多血管炎(GPA)、显微镜下多血管炎(MPA)、嗜酸性肉芽肿性多血管炎(EGPA)、局限性肾血管有(RLV)。有研究发现,肾脏、周围神经累及时,ANCA阳性较多,而心脏、肺累及时,ANCA阴性者多。另一方面,ANCA阳性也见于其他疾病,如抗肾小球基底膜抗体血管炎、胃肠道疾病、血液系统疾病、感染性疾病等。因此,对于怀疑AAV的病例,不管ANCA是否阳性,均建议复测以进一步明确诊断。该病目前没有统一的诊断标准,但组织活检病理(如肺、肾)对诊断很重要。该患者多次检测ANCA指标阳性,且肾脏病理结果支持AAV表现,故诊断明确

该患者的诊断具有两个难点,一方面起病初期ANCA检测为阴性,在第三次入院复查时转阳。有研究认为,对于活动性全身性GPA,ANCA阳性率为90%,一小部分患者ANCA可表现为阴性,且在肾脏及肺内未受累的患者中,假阴性率可达40%,因此ANCA阴性无法排除诊断。另一方面,该例患者最初起病时反复查肾功能水平基本在正常范围内,随访过程中肌酐水平才缓慢上升,对最终确诊有重要意义。肾受累在GPA和MPA中常见,NIH的研究表明,仅18%的患者在就诊时有明显的肾小球肾炎,但起病2年内发生肾小球肾炎的患者占77%-85%。该患者发热、乏力伴咳嗽咳痰,虽考虑到自身免疫性疾病可能,但第一次入院查尿常规、肌酐均正常,ANCA阴性,仅ANA 1:320,诊断自身免疫性疾病依据不足;虽病程中予皮质激素,但后其因疾病进展,且患者自行激素减量较快,逐步出现血肌酐升高、贫血等多系统受累,故仍考虑自身免疫性疾病不除外,予复查ANCA抗体,终明确病因。该病例验证了不明原因发热确实是内科最复杂疑难的疾病,部分疾病如淋巴瘤、亚甲炎、感染性心内膜炎、深部脓肿、颅内感染、自身免疫性疾病等,初期可因临床证据不足难以确诊,故难以解释的发热患者,建议复查血化验、辅助检查,甚至PET-CT。

约80%的AAV患者存在肺部受累。常见胸部CT改变有结节病灶、支气管扩张、胸腔积液、肺泡出血、淋巴结肿大、肺气肿、空洞样病变等。有研究统计发现,MPO-ANCA的患者更加容易发生肺累及,并且,大多见于显微镜下血管炎患者。该例患者肺内多发结节病灶,MPO-ANCA阳性,肺组织病理提示机化性肺炎伴有多核巨细胞形成的肉芽肿改变,单纯抗感染疗效不明显,激素治疗可好转,且无明显病原学证据,因此,以一元论分析,考虑血管炎肺累及可能大。

该患者布氏杆菌抗体阳性与AAV是否有联系?有病例报道布氏杆菌感染可有皮肤血管炎表现,另有p-ANCA相关性肾炎合并布氏杆菌感染的报道,但报道均为布氏杆菌培养阳性确诊病例。而本例患者布氏杆菌抗体阳性,滴度较高,虽血培养、血二代测序及PCR检测均为阴性,病程中患者乏力明显,考虑患者不除外合并布病可能。但患者肺内多发病灶、肾功能不全无法完全用布氏杆菌感染来解释,近年来越来越多报道证实部分血管炎可继发性结核、细菌、真菌感染等,甚至引起动脉瘤,大胆猜想,是否存在布氏杆菌感染继发可能,尚待研究。

关于AAV治疗,根据指南;无论哪种类型,治疗原则一致。诊断时需评估病情是否严重。对于初发AAV,当病情危及生命或有重要脏器累及时,建议环磷酰胺或利妥昔单抗联合大剂量糖皮质激素,优先使用甲基泼尼松(methylprednisolone)0.5-1g/d 使用1-3d。正规治疗患者5年生存率45~91%,未治疗者1年死亡率80%。本例患者明确诊断后予以甲强龙360mg qd ivgtt,3天后逐渐减量,并联合CTX治疗。出院时肾功能水平、炎症标志物水平、心脏标志物水平均明显好转,证明治疗及时有效,预计远期预后较好。



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