JAMA Oncology：99%高风险乳腺癌患者被漏诊！仅靠现行乳腺癌风险分层远远不够

深度解析医学证据，DeepEvidence为你支撑决策

在中国很多女性的生活里，乳腺癌筛查已经被简化成一句话：到了40岁（或50岁），每年或每两年去做一次钼靶。

这套“按年龄启动”的办法确实救过不少人，但它一直有两个老问题：

对低风险女性，可能带来多余的检查、假阳性、不必要的焦虑和活检；

对真正的高风险女性（尤其是遗传因素驱动的那种），光靠年龄触发筛查，反而容易“看着在筛，其实没对准人”。

最近，《美国医学会杂志》（JAMA） 发表了两项围绕同一套随机临床试验——WISDOM——的分析，正好把这件事讲透了。

WISDOM = Women Informed to Screen Depending on Measures of Risk，即“基于风险分层的女性知情筛查”

结论一：风险分层筛查至少不比年度筛查差，安全可行。

结论二：如果你用的风险分层工具里没有基因检测，会系统性低估高危人群——近30%的致病基因携带者，光靠问家族史根本发现不了。

01 WISDOM试验做了什么？

WISDOM 把“风险分层”做成了一件可以被随机对照检验的事。它的风险评估不是只问家族史、看乳腺密度，而是把三样东西放进同一张风险图：

9个乳腺癌易感基因的测序

多基因风险评分（PRS）

临床风险模型（BCSC v2）

然后按综合风险给出不同的“筛查处方”。

研究纳入了 28,372名 40–74岁、无乳腺癌/DCIS史的女性，1:1随机分成两组：

风险分层组（14,212人）

根据风险画像获得4类建议：

最高危（高外显率致病变异或极高5年风险）：每6个月交替做钼靶 + 乳腺MRI

升高风险：每年钼靶

平均风险：每两年钼靶

部分40–49岁低风险：暂不筛查，等到风险达标或满50岁

年度筛查组（14,160人）

传统方案：从40岁起每年钼靶

中位随访约 5.1年，两个主要终点分别是：

≥IIB期乳腺癌发生率（用来检验风险分层会不会导致更晚发现）

活检率（看能不能减少不必要的有创操作）

02 结果一：风险分层“没翻车”，但活检率也没降下来

关键数据很冷静：

≥IIB期发生率：风险分层组为 30.0 /10万人-年，年度筛查组为 48.0 /10万人-年，率差 −18.0（95% CI −40.2 至 4.1），达到了预设的非劣效标准。

也就是说：风险分层不会让你更容易拖到晚期才发现。

活检率：两组差异并未达到“显著更低”的水平（率差 98.7 /10万人-年，置信区间跨过0）。

这意味着：即使你把低风险人群的钼靶频率压下来了，假阳性和活检压力并不会自动消失——因为高风险那一端会查得更密集，而过度诊断、间期癌、影像判读不确定性这些问题，不会因为你换了筛查框架就蒸发。

随刊社论的定位很稳：WISDOM 证明了风险分层策略在人群层面可操作、可接受；但下一步要啃的硬骨头是依从性（建议发了，但人们未必真的按6个月或“暂不筛查”去执行），而且研究人群以白人、高学历为主，推广到其他人群时需谨慎。

03 缺了基因检测，会系统性漏掉高危人群

你可能会看到类似“99%高风险患者被漏诊”的标题。真正的知识点在这里：

WISDOM 的风险分层组统一做了9基因测序，因此可以在同一批人里直接比较——如果只用临床风险计算器或家族史模型，有多少致病基因携带者会被归入“中低危”？

按年龄组划分的筛选分配桑基图

二次分析给出的硬事实是：

在 23,098名 完成基因检测的女性中：

检出致病/可能致病变异（PV）的比例约为 3.1%

其中约 2.6% 是此前并不知道的新发现

并且接近 30% 的PV携带者，没有典型的一二度亲属乳腺癌/卵巢癌史，也没有“犹太裔”等常见提示线索。

翻译成门诊场景就是：

一个女性，“家里没人得过、自己看着也不像”，但她可能仍然是 BRCA1/2 等高风险变异的携带者。传统只看家族史的筛法，天然会把她留在“中低危”的色块里——这不是医生粗心，是工具的口径不对。

所以更准确的说法是：

现行很多地方仍在用的“家族史+问卷式风险分层”，对基因层面高危女性的识别力严重不足。要把风险分层做成真正的个性化筛查，人群级致病突变信息（或通过规范路径触达的遗传咨询）必须被放到棋盘上。

04 该怎么应对？

第一，别把“风险分层”误解成“可以不筛”。

对大多数人来说，40岁后到乳腺专科或规范体检机构做一次基础风险评估（含乳腺密度、月经/生育史、直系亲属肿瘤史等）仍然是合理起点。中国指南也强调要结合国情选择组合方式（往往更倚重超声 + 钼靶互补）。

第二，家族史“阴性” ≠ 基因层面安全。

如果你或家人属于以下情况，优先走正规路径评估是否需要基因检测：

家族里有 ≤50岁 的乳腺癌，或有卵巢癌，或有男性乳腺癌

已知家族成员检出 BRCA1/2 致病变异

同侧乳腺先后发生癌变，或对侧也出现问题等“不太像散发的模式”

第三，去的是遗传咨询门诊或乳腺中心，而不是网购检测盒。

05 结语

WISDOM 试验给的最有用的一句话，不是“年度筛查该废掉”，而是：

筛查的下一轮进步，不在于“查得更勤”，而在于 “把对的人、用对的强度、在对的时间查对”。

但它同时也发出警告：如果你用来分人的尺子本身就漏掉了遗传高危，那后面的“个性化”只是在更精致地漏人。

参考文献：

1.Esserman LJ, Fiscalini AS, Naeim A, et al. Risk-Based vs Annual Breast Cancer Screening: The WISDOM Randomized Clinical Trial. JAMA. Published online December 12, 2025. doi:10.1001/jama.2025.24784

2.Shieh Y et al. Germline Pathogenic Variants Among Women Without a History of Breast Cancer: A Secondary Analysis of the WISDOM Randomized Clinical Trial. JAMA Internal Medicine/ related JAMA Oncology venue. doi:10.1001/jamainternmed.2025.7323

3.Shieh Y, Heise RS, Madlensky L, et al. Impact of Population-Based Pathogenic Variant Testing on Risk-Based Breast Screening Recommendations: A Secondary Analysis of the WISDOM Study. JAMA Oncol. Published online May 31, 2026. doi:10.1001/jamaoncol.2026.2091