Circulation:抑制Notch-1可增强器官移植的耐受性!

2019-09-07 MedSci MedSci原创

移植是多种终末期器官疾病患者的最终选择。虽然在免疫抑制方面取得了进展,但由于药物毒性和免疫介导性损伤的阻碍,移植患者的长期预后仍不理想。因此,开发可同时提高移植物存活率和最小化常规免疫抑制的新疗法至关重要。Notch信号通路是一条高度保守的对T细胞分化和功能至关重要的通路,是调控T细胞介导的免疫的研究热点。研究人员对Notch-1在实体器官移植的小鼠和人受体的效应T细胞和调节T细胞(Tregs)中

移植是多种终末期器官疾病患者的最终选择。虽然在免疫抑制方面取得了进展,但由于药物毒性和免疫介导性损伤的阻碍,移植患者的长期预后仍不理想。因此,开发可同时提高移植物存活率和最小化常规免疫抑制的新疗法至关重要。Notch信号通路是一条高度保守的对T细胞分化和功能至关重要的通路,是调控T细胞介导的免疫的研究热点。

研究人员对Notch-1在实体器官移植的小鼠和人受体的效应T细胞和调节T细胞(Tregs)中的表达谱进行研究。用选择性人抗Notch-1抗体(aNotch-1),在全组织相容性复合体-错配小鼠心肺移植模型和人皮肤移植模型中检测了Notch-1受体抑制的效果。

结果显示,在移植的小鼠和人类的外周血中,与传统T细胞相比,Tregs表面的和胞内的(激活)Notch-1的表达比例增加。在心脏移植的小鼠模型中,与免疫球蛋白G处理的对照组相比,移植前予以aNOTCH-1(第0、2、4、6、8和10天)可显著延长了同种异体移植物的存活时间。同样,aNotch-1处理也可改善了肺移植小鼠模型的组织学和功能预后。aNotch-1处理使脾脏和移植物中的传统T细胞减少,而Tregs的比例增加。此外,从aNotch-1处理的小鼠中分离的Tregs细胞表现为抑制功能增强,选择性敲除Tregs细胞Notch-1的小鼠验证了这一结果。封闭Notch-1可抑制小鼠Tregs细胞雷帕霉素通路的靶点、增强STAT5的磷酸化。从人外周血中分离的Notch-1low Tregs比Notch-1highTregs表现出更强的抑制潜能。最后,在心脏移植模型中,aNotch-1与共刺激阻滞联合可诱导长期耐受,这种耐受依赖于CTLA-4信号。

综上所述,本研究表明选择性靶向Notch-1是一种有前途的、临床相关的免疫调节方法。

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