【愈见乙肝2025】十三年长程管理，短期攻坚治愈：核苷经治优势患者经短期聚乙二醇干扰素α联合治疗，合理应对不良反应，终获临床治愈

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编者按：2025年11月15日，由《中华医学杂志》社有限责任公司、《中华肝脏病杂志》编辑委员会主办，《中华肝脏病杂志》编辑部承办的“愈见乙肝-2025慢乙肝临床治愈病例赛”全国总决赛在北京圆满收官！该活动通过典型病例竞赛促进临床思维淬炼和实战经验分享，推动慢乙肝诊疗方案优化，进而为患者提供全病程管理的精准且个性化治疗，最终助力我国乙肝防治事业的高质量发展。

本期与大家共同回顾一例HBeAg阳性慢乙肝女性患者追求临床治愈之路的诊疗过程。患者在坚持核苷（酸）类似物（NAs）治疗十余年后，从非优势人群转为优势人群。为夺取乙肝临床治愈，启动聚乙二醇干扰素α-2b（PEG IFNα-2b）联合治疗策略。过程中，医患共同应对自身免疫指标异常等挑战，最终成功实现了临床治愈的目标，所有异常免疫指标在停药后也逐渐恢复正常，为相关病例的诊疗过程提供了宝贵经验。

病历简介 

患者姓名：刘X

性别：女

年龄：23岁

主诉：发现HBsAg阳性4年余

现病史：2010年起服用拉米夫定（LAM）治疗3年余

治疗前检查结果： 

• 病毒学：

  HBV DNA：3670 IU/mL；

• 血清学：

  HBsAg（+）；HBeAg（+）；HBcAb（+）；

• 生化学：

  生化学指标均正常；

• 耐药突变基因检测：

  拉米夫定耐药突变；

诊断：HBeAg阳性慢性乙型肝炎、拉米夫定耐药型

开始治疗时间：2013年11月23日

治疗方案

注：LAM 拉米夫定；LDT 替比夫定；

TDF 替诺福韦；TAF 丙酚替诺福韦；

PEG IFNα-2b 聚乙二醇干扰素α-2b 180 μg/周；

rhG-CSF 重组人粒细胞集落刺激因子 150 μg/周

治疗过程

前期治疗

第一阶段治疗：2009年患者于外院体检发现“乙肝大三阳”（具体不详），自2010年起规律服用LAM治疗3年余。

第二阶段治疗：2013年11月于我院检查确诊LAM耐药，于12月起换用LDT（600 mg，每日1次）治疗，期间肝功能基本正常，HBV DNA低于检测下限，实现HBeAg血清学转换，于2019年8月起尝试停药（符合当时指南推荐的停药标准）。停药3个月后发生病毒学复发（HBV DNA 8970 IU/mL，ALT 49 U/L），提示NAs停药后不能很好地维持疗效。

第三阶段治疗：考虑长期治疗的耐药风险，于是从2019年11月起改用强效低耐药的TDF（300 mg，每日1次）治疗近3年，期间复查乙肝五项提示HBsAg、HBeAb及HBcAb均阳性，HBV DNA低于检测下限，肝功能正常。

第四阶段治疗：2021年8月，患者主动提出接受长效干扰素治疗以追求乙肝临床治愈，评估后未见干扰素治疗禁忌，HBsAg < 500 IU/mL，HBV DNA低于检测下限，属于临床治愈优势人群，于是将治疗方案调整为联合PEG IFNα-2b（180 μg/周）治疗。

联合PEG IFNα-2b（即第四阶段）治疗过程

以PEG IFNα-2b + TDF联合治疗为起始周数开始计算（0周）

HBV DNA低于检测下限（< 100 IU/mL）；

HBsAg：469.61 IU/mL；

12周，患者血象降低，联合rhG-CSF升白细胞治疗；合并低磷血症，将TDF换为TAF，继续联合PEG IFNα-2b治疗

HBV DNA低于检测下限；

HBsAg：814.22 IU/mL，水平升高，可能与干扰素免疫清除作用后，杀伤受感染肝细胞释放肝内HBsAg有关；

ALT：62 U/L；

抗核抗体（ANA）阳性：1:100，提示可能存在风湿免疫性疾病，但低滴度阳性不直接影响免疫功能，遂继续干扰素治疗；

WBC：2.11×10⁹/L；Neut：1.31×10⁹/L；PLT：66×10⁹/L；WBC和Neut较前降低，予以重组人粒细胞集落刺激因子（rhG-CSF）升白细胞治疗（150 μg/周），并密切监测血常规；

血钙：1.95 mmol/L；血磷：0.71 mmol/L，为低钙低磷血症，患者主诉偶有手脚抽搐，可能与此有关；考虑TDF存在引起新发或加重肾功能损伤及低磷血症的风险，因此将TDF换为对骨骼和肾安全性更高的TAF（25 mg，每日1次）继续治疗，定期监测血肌及血磷水平等；

24周，HBsAg较前有所降低，继续PEG IFNα-2b + TAF + rhG-CSF联合治疗

HBV DNA低于检测下限；

HBsAg：255 IU/mL；

ALT：34 U/L；

WBC：1.81×10⁹/L；Neut：0.87×10⁹/L；PLT：93×10⁹/L；WBC、Neut、PLT较前明显降低，但患者精神状态良好，不良反应在预期和可控范围之内，于是继续治疗；

36周，HBsAg明显降低，继续三联治疗

HBV DNA低于检测下限；

HBsAg：21.56 IU/mL；

HBsAb：7.94 mIU/mL；

ALT：30 U/L；

血钙和血磷正常；

ANA：1:100；

WBC：2.55×10⁹/L；

Neut：1.72×10⁹/L；

PLT：81×10⁹/L；

上述方案效果良好，患者精神状态良好，不良反应在预期和可控范围内；

48周，实现HBsAg血清学转换

HBV DNA低于检测下限；

HBsAg：0 IU/mL；

HBsAb：29.42 mIU/mL；

ALT：203 U/L；

血钙和血磷正常；

ANA阳性：1:1000，强阳性；需密切监测；

WBC：2.19×10⁹/L；

Neut：1.24×10⁹/L；

PLT：51×10⁹/L；

50周，维持HBsAg血清学转换，由于患者自身免疫指标异常，并伴有焦虑等情绪，因此停用PEG IFNα-2b，继续TAF维持治疗 

ANA强阳性不容忽视，随后检测ANA、抗双链DNA（ds-DNA）抗体、抗补体C1q抗体、直接抗人球蛋白试验均阳性，且补体C3下降，结合患者主诉和风湿免疫科会诊，考虑不排除系统性红斑狼疮；但患者不伴有特征性面部改变和严重器官受累，遂未针对狼疮样综合征进行治疗；

考虑到患者自身免疫症状加重，且已实现HBsAg血清学转换，于是停用PEG IFNα-2b，仅保留TAF抗病毒治疗，密切随访；

56周（停用PEG IFNα-2b 6周），HBsAb水平持续显著升高，肝生化指标正常，不适症状逐渐减轻，自身抗体谱异常逐渐恢复，继续TAF单药治疗

HBV DNA低于检测下限；

HBsAg：0 IU/mL；HBsAb：478.35 mIU/mL；

ALT：36 U/L；

74周（停用PEG IFNα-2b 24周），HBsAb水平超过1000 mIU/mL，继续TAF单药治疗

HBV DNA低于检测下限；

HBsAg：0 IU/mL；

HBsAb > 1000 mIU/mL；

ALT：24 U/L；

98周（停用PEG IFNα-2b 1年），HBsAb仍高于1000 mIU/mL，抗核抗体、抗ds-DNA抗体、抗补体C1q抗体均趋于正常，停用TAF

HBV DNA低于检测下限（< 20 IU/mL）；

HBsAg：0 IU/mL；

HBsAb > 1000 mIU/mL；

ALT：13 U/L；

ANA阳性：1:100；

抗ds-DNA抗体：115.2 IU/mL；

抗补体C1q抗体：4.0 RU/mL；

补体C3：0.92 g/L；

总体疗效良好。停用PEG IFNα-2b 1年来，患者HBV病毒学、肝功能、血常规均保持正常且稳中向好，自身抗体谱逐渐自行趋于正常水平，遂停用TAF，实现完全停药；

停药64周，HBsAb持续高水平，HBV RNA未检出，自身抗体谱均转阴，肝功能恢复正常

HBV DNA低于检测下限（< 5 IU/mL）；

HBsAg：0.00 IU/mL；

HBsAb > 1000 mIU/mL；

HBV RNA未检测到；

肝功能正常；

ANA抗体、抗ds-DNA抗体、抗补体C1q抗体、直接抗人球蛋白试验均转阴；

实现临床治愈，后续无需治疗，定期随访（1年/1次）。

指标变化

联合PEG IFNα-2b治疗过程中血清学相关指标变化

联合PEG IFNα-2b治疗过程中HBsAg和HBsAb的变化

联合PEG IFNα-2b治疗过程中HBsAg和ALT的变化

病例总结

本病例展现了一例历时13年抗病毒治疗最终获得临床治愈的慢乙肝患者的诊疗全路径。其过程曲折，先后经历了NAs耐药、停药复发，在换用强效抗病毒药物实现HBV DNA持续阴转、HBeAg血清学转换且HBsAg降至低水平（<500 IU/mL）后，适时联用PEG IFNα-2b以追求临床治愈。治疗期间，通过积极管理血象异常、低磷血症及自身免疫指标异常等多重不良反应，最终在第48周实现HBsAg血清学转换。于50周停用PEG IFNα-2b，续以TAF单药维持，并在第96周安全停用所有药物，并成功实现持久临床治愈。该历程是我国慢乙肝治疗从长期抑制向临床治愈探索的一个缩影，充分印证了治愈之路的长期性、复杂性，并深刻回答了如何在优势患者中把握时机、优化策略并良好管理风险这几大临床核心问题，为相关病例的诊疗提供了重要实践参考。

总结几点：

1 不良反应需积极监测、理性应对：治疗期间需建立系统化的监测体系，并对不良反应进行分级管理。尤其需理性看待治疗引发的自身免疫现象，在无显著临床症状的情况下，并非干扰素继续治疗的绝对禁忌症，且大多在停药后可自行恢复。

2 治疗策略应动态评估、个体化调整：实现临床治愈是一个分阶段的精准决策过程。治疗方案应基于患者的实时应答与耐受情况，进行动态调整与序贯优化，体现出“以患者为中心”的个体化治疗原则。

3 治愈之路依赖稳固的医患同盟：长病程的成功管理，不仅依靠医疗决策，更离不开患者自身的坚定信念、高度依从性和良好心态。构建协同共进的医患关系，是应对长期治疗挑战、最终实现临床治愈目标的基石。