Lancet Oncol：新的BRAF/MEK联合抑制方案用于BRAF突变型黑色素瘤
2018-04-08 肿瘤资讯编辑部 肿瘤资讯
BRAF V600突变是黑色素瘤最常见的驱动基因，目前对于BRAF突变型晚期黑色素瘤，BRAF+MEK抑制剂是重要的联合治疗方案，既往有3个临床试验证实，联合使用BRAF+MEK抑制剂优于BRAF抑制剂单药。
BRAF V600突变是黑色素瘤最常见的驱动基因，目前对于BRAF突变型晚期黑色素瘤，BRAF+MEK抑制剂是重要的联合治疗方案，既往有3个临床试验证实，联合使用BRAF+MEK抑制剂优于BRAF抑制剂单药。近期发布在《Lancet Oncology》杂志的COLUMBUS研究，评估了新的BRAF抑制剂Encorafenib联合MEK抑制剂binimetinib对比vemurafenib或encorafenib单药治疗晚期不可切除的BRAF V600突变型黑色素瘤。
背景
BRAF V600突变是黑色素瘤最常见的突变基因，发生率约为35-50%。活化的BRAF突变可以导致MAPK通路组成性的激活，并驱动细胞增殖和生长，因此BRAF激酶是一个非常重要的治疗靶点。体外实验证实，BRAF或MEK抑制剂可以抑制BRAF突变的黑色素瘤细胞生长。目前，已经开发了几个BRAF激酶抑制剂，其中Vemurafenib是第一个在BRAF突变的黑色素瘤中显示出疗效的BRAF抑制剂，其次是dabrafenib。MAPK通路的再次激活可以介导BRAF抑制剂单药耐药。此外，BRAF抑制剂单用还会引发相关的毒性效应，BRAF抑制剂可以周期性的活化野生型BRAF激酶，从而引发正常组织中RAS依赖通路的反式激活和MAPK通路的活化，导致第二原发鳞状细胞皮肤癌和其他皮肤毒性。后续在BRAF V600突变的黑色素瘤患者中进行的临床试验发现，对MAPK通路采用BRAF抑制剂和MEK抑制剂联合靶向治疗，可以进一步提高疗效，并减少BRAF抑制剂单用时导致的周期性MAPK通路活化相关的毒性反应。目前，指南已经推荐了两个BRAF-MEK抑制剂联合方案(dabrafenib-trametinib和vemurafenib-cobimetinib)用于转移性或不可切除的BRAF V600突变型黑色素瘤患者治疗，这两个联合治疗方案虽然疗效显著，但用药后12个月左右，患者都会出现进展；且两个联合方案都有各自不同的毒性反应，这就要求我们需要继续探寻更加高效低毒的治疗方案。
Encorafenib是一个ATP竞争性的BRAF抑制剂，可以抑制BRAF激酶突变（如V600E，V600D，V600K）导致的MAPK通路活化，相比于早期的BARF抑制剂，如dabrafenib或vemurafenib，Encorafenib的半衰期显著更长，可以导致持续的靶点抑制。临床前研究提示，药理水平上的这一优势可以提高抗肿瘤疗效，同时降低正常组织周期性的MAPK通路活化。Binimetinib是一个口服的非ATP竞争性的MEK1和MEK2抑制剂。既往IB/II期和II期研究的结果显示，encorafenib和binimetinib联合方案有较好的临床疗效和耐受性，此外encorafenib和binimetinib联合使用时，encorafenib的最大耐受剂量高于encorafenib单药，允许在后续的临床试验中进一步提高encorafenib的剂量。本次汇报III期COLUMBUS研究中encorafenib联合binimetinib对比vemurafenib或encorafenib单药治疗晚期不可切除的BRAF V600突变型黑色素瘤。
方法
COLUMBUS研究是一个分为两部分，多中心，随机开放的III期临床研究，旨在评估encorafenib + binimetinib联合方案对比vemurafenib或encorafenib单药治疗局部晚期不可切除或转移性BRAF V600突变型黑色素瘤的疗效和安全性。这一研究最初旨在对比encorafenib 450mg/天 + binimetinib 45mg，bid对比vemurafenib（临床推荐剂量）或encorafenib 300mg/天（单药方案的最大耐受剂量）。然而，因为FDA的要求，研究方案在2014年11月4日进行了修改，增加了第二部分研究，以更好的评估encorafenib单药和联合binimetinib治疗的疗效，encorafenib联合方案和单药方案的剂量均选择300mg/天。
研究的主要入组条件包括：年龄>=18岁，组织学确诊的局部晚期，不可切除或转移性黑色素瘤，合并BRAF V600E/K突变，ECOG PS评分0-1分，按RECIST 1.1标准评价至少有一个可测量病灶，初治或既往接受过一线免疫治疗。入组患者随机1:1:1分配接受encorafenib + binimetinib，encorafenib或vemurafenib治疗。分层因素包括基本分期（IIIB，IIIC，IVM1a，IVM1b或IVM1c），ECOG PS评分0或1分，BRAF突变状态（V600E或V600K突变）。在进行第二次方案修改后，既往是否接受过一线免疫治疗替代BRAF突变状态成为新的分层因素。
主要研究终点为独立评估委员会评估的encorafenib + binimetinib组和vemurafenib组的PFS。重要次要研究终点为encorafenib + binimetinib组对比encorafenib组的PFS，其他次要研究终点为encorafenib组对比vemurafenib组的PFS，ORR，DCR，疗效持续时间，起效时间和安全性。
结果
2013年12月30日至2015年4月10日，研究共评估了1345例患者，其中577例患者入组，被随机分配至3个治疗组：encorafenib + binimetinib组192例，encorafenib组194例，vemurafenib组191例。至数据截止（2016年5月19日），encorafenib + binimetinib组中仍有68例（35%）患者在接受治疗，encorafenib组和vemurafenib组分别有46例（24%）和27例（14%）患者在接受治疗。三组患者的基线特征均衡。577例患者中，368例（64%）属于IVM1c期，且260例（45%）患者有3个或以上的器官受累。
至数据截止，总体人群的中位随访时间为16.6个月，独立评估委员会评估的PFS数据中，encorafenib + binimetinib组的mPFS优于encorafenib组和vemurafenib组，mPFS分别为14.9 vs 9.6 vs 7.3个月。研究者评估的PFS数据与之相似，三组分别为14.8 vs 9.2 vs 7.3个月。主要研究终点Encorafenib + binimetinib组相比于vemurafenib组，可以显著降低疾病进展或死亡风险（HR=0.54，95%CI：0.41-0.71；P<0.0001），如下图1A所示。所以的亚组分析中，除基线合并脑转移外，其余的亚组均显示encorafenib + binimetinib组显著更优。但基线合并脑转移的患者人数较少，encorafenib + binimetinib组和vemurafenib组分别为9例和3例。
图1A. encorafenib 450mg+ binimetinib 45mg组和vemurafenib 960mg组的PFS对比
重要次要研究终点为独立评估委员会评估的encorafenib + binimetinib组和encorafenib单药组的PFS对比，mPFS分别为14.9个月和9.6个月（HR=0.75；95%CI 0.56-1.00；P=0.051），见下图1B。其他次要研究终点分析，encorafenib组的PFS显著优于vemurafenib组（HR=0.68；95%CI：0.52-0.90，P=0.007）。
图2A. encorafenib 450mg+ binimetinib 45mg组和encorafenib 300mg组的PFS对比
独立评估委员会确认的ORR，encorafenib + binimetinib组为63%，encorafenib组为51%，vemurafenib组为40%，总结见下表。中位起效时间，3组分别为1.8个月，1.9个月和1.9个月；中位疗效持续时间3组分别为16.6个月，14.9个月和12.3个月。
安全性分析：相比于encorafenib单药组和vemurafenib单药组，encorafenib + binimetinib组的常见不良事件（AE）发生率更高。发生率较高的常见的AE中，发生率相差10%或以上的包括：胃肠道副反应（腹泻，便秘，呕吐和腹痛），肌酸磷酸激酶的非典型性增高和视力模糊。发生率较低的常见的AE中，发生率相差10%或以上的包括：皮肤毒性（瘙痒，角化过度，皮疹，毛发角化病，掌跖角化病，掌跖综合症，皮肤干燥等），脱发，光敏感，关节痛等。3-4度AE发生率，encorafenib + binimetinib组要低于encorafenib单药组和vemurafenib单药组，分别为58%，66%和63%。最常见的发生率>5%的3-4度AE，encorafenib + binimetinib组为r-谷氨酰转移酶升高（9%），肌酸磷酸激酶升高（7%）和高血压（6%）。encorafenib单药组为手足综合症（14%），肌痛（10%）和关节痛（9%）。vemurafenib单药组为关节痛（6%）。
结论和讨论
这一随机III期研究显示，在BRAF突变的黑色素瘤患者中，encorafenib + binimetinib组相比于vemurafenib单药组显示出更好的疗效和安全性。encorafenib + binimetinib联合方案为BRAF突变的黑色素瘤患者提供了一个新的治疗选择。
虽然抗PD-1单抗在黑色素瘤中显示出显著的疗效，但对于BRAF突变的转移性黑色素瘤患者而言，BRAF-MEK抑制剂联合方案仍然是重要的治疗选择。在过去4年中，3项临床研究显示，在BRAF突变的黑色素瘤患者中，BRAF-MEK抑制剂联合治疗优于BRAF抑制剂单用，即dabrafenib + trametinib对比dabrafenib 或vemurafenib单药，vemurafenib + cobimetinib对比vemurafenib单药，联合方案均显示出更好的疗效和更低的毒性。在这一III期COLUMBUS研究中，encorafenib + binimetinib联合方案优于encorafenib或vemurafenib单药。值得一提的是，目前BRAF抑制剂联合MEK抑制剂用于BRAF突变型黑色素瘤最常见的问题出现继发突变引发快速耐药。虽然encorafenib在药理学上优于其他BRAF抑制剂，vemurafenib或dabrafenib，但是否在耐药特征上存在差异，目前尚未明确。此外，各个联合方案之间没有进行直接比较，哪一个BRAF-MEK联合方案疗效最佳，目前仍未确定。
原是出处：
Reinhard Dummer, et al. Encorafenib plus binimetinib versus vemurafenib or encorafenib in patients with BRAF-mutant melanoma (COLUMBUS): a multicentre, open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncology. Mar 22, 2018.
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