Blood:GGCX的不同突变对维生素K依赖蛋白的生物学功能的影响不同

2020-08-27 MedSci原创 MedSci原创

γ-谷氨酰羧化酶(GGCX)是一种完整的膜蛋白,催化多种维生素K依赖性(VKD)蛋白的翻译后羧化,参与多种生理过程,包括凝血、血管钙化和骨代谢。自然发生的GGCX突变与多种不同的临床表型相

γ-谷氨酰羧化酶(GGCX)是一种完整的膜蛋白,催化多种维生素K依赖性(VKD)蛋白的翻译后羧化,参与多种生理过程,包括凝血、血管钙化和骨代谢。自然发生的GGCX突变与多种不同的临床表型相关。然而,GGCX的基因型-表型相关性仍难以捉摸。

在本研究中,研究人员系统地研究了所有自然发生的GGCX突变对三种结构-功能不同的VKD蛋白羧化的影响。

将GGCX突变瞬时导入稳定表达嵌合凝血因子、基质GLA蛋白(MGP)或骨钙素作为VKD报告蛋白的GGCX缺陷型人胚肾293细胞,以评价这些报告蛋白的羧化效率。

结果表明,GGCX突变对这些报告蛋白的羧化和利用维生素K作为辅因子的效率有不同的影响。这些报告蛋白通过C端截断突变(R704X)的羧化,表明GGCX的C端在骨钙素的结合中起着关键作用,但在凝血因子和MGP的结合中无关键作用。用双分子荧光互补和化学交联实验探测活细胞中GGCX与其蛋白底物之间的蛋白质-蛋白质互作证实了这一点。

此外,利用微基因剪接实验,研究人员证明了几个GGCX错义突变影响了GGCX mRNA前体的剪接,而不是改变了相应的氨基酸残基。

综上所述,本研究结果阐释了GGCX基因型与其临床表型的相关性,并阐明了维生素K治疗可纠正出血性疾病但对非出血性疾病无效的原因。

原始出处:

Zhenyu Hao,et al. Gamma-glutamyl carboxylase mutations differentially affect the biological function of vitamin K-dependent proteins. Blood. August 12,2020.

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  1. 2020-08-29 qinqiyun

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