AACR 2020：口服PD-L1抑制剂CCX559，小鼠体内抗肿瘤效果优于PD-1/PD-L1单抗
2020-06-25 MedSci原创 MedSci原创
口服小分子抑制剂易于使用、给药灵活，可以更细致地调控对检查点的抑制作用以对抗肿瘤并避免副作用。
在2020年美国癌症研究协会（AACR）线上会议中，ChemoCentryx公司提交的数据显示，该公司经过优化的口服检查点抑制剂CCX559可显着抑制PD-1/PD-L1的相互作用、体外信号传导，并且在动物模型中具有有效抗肿瘤作用。该公司计划在2021年上半年启动CCX559的临床开发。
图片来源：https://www.genekor.com/en/services/pd-l1/
ChemoCentryx总裁兼首席执行官Thomas J. Schall博士表示：“我们开发新型、高效、高特异性的口服检查点抑制剂，目标就是为需要的患者提供更加方便的给药方式和良好的安全性。我们的口服小分子抑制剂易于使用、给药灵活，可以更细致地调控对检查点的抑制作用以对抗肿瘤并避免副作用。”
PD-1/PD-L1通路可帮助肿瘤细胞逃逸免疫系统的监视。抑制PD-L1可以削弱PD-1与PD-L1结合，从而将肿瘤细胞暴露于免疫系统的抗肿瘤作用下。
ChemoCentryx优化了几种小分子PD-L1抑制剂，该抑制剂旨在破坏PD-1与PD-L1的相互作用。在混合淋巴细胞反应（MLR）测定以及人外周血单核细胞（PBMC）介导的肿瘤细胞杀伤评估中，发现活性化合物效果很明显。
在小鼠肿瘤模型中对肿瘤微环境的评估显示，先导化合物几乎完全阻断了肿瘤细胞上PD-L1与免疫效应细胞上PD-1的相互作用，从而增强了抗肿瘤的免疫反应。重要的是，体内模型中，ChemoCentryx小分子抑制剂的抗肿瘤作用一直优于抗PD-1/PD-L1的抗体。
不过，梅斯医学也要提醒，这仅是动物研究，最终还需要到临床上验证。
实际上，国际上很多机构都在研发PD-1/PD-L1通路的小分子化合物。整体而言，分为多肽类和非多肽类。非多肽类又分为以下几类：
1 磺酰胺类化合物。
2011年，来自哈佛大学的Sharpe课题组筛选到一类磺胺间甲氧嘧啶和磺胺甲二唑衍生物，此类结构能够阻断 ｍＰＤ１信号
通路，其代表化合物为 ６、７和 ８。通过检测 Ｔ细胞的激活状态及 Ｔ细胞分泌 IFN-γ的量来表征化合物对于 ｍPD-1/mPD-L1/mPD-L2的阻断效果，实验发现，这两类化合物在微摩尔浓度时就能够抑制 ｍPD-１和ｍＰＤ-L2的结合。作为首次发现的 ＰＤ-１小分子抑制剂，此类磺胺类衍生物有望作为先导化合物进行进一步改造和优化，设计具有成药性的化合物
2 联苯类化合物
ＢＭＳ公司在 PD-１单抗与大分子生物药取得成功的同时，对 ＰＤ-１／ＰＤ-Ｌ１信号通路小分子抑制剂领域进行了深入探索。，该公司公开了第一篇关于联苯型免疫调节剂的专利。2005年，通过 HTRF试验发现，此类化合物能够很好的阻断 PD-1与 PD-L1相互作用，部分化合物的蛋白活性达到纳摩尔级别，其中代表性化合物 ９和１０的 IC50分别为18和22nmol/L。同一年，在ＢＭＳ公司公开的另外的一篇专利中，通过将化合物 Ａ部分的苯环用 １，４-苯并二!烷替换掉，并且在 Ｃ部分的苯环上通过醚键引入间氰基苯，使化合物活性大幅提升，蛋白抑制活性普遍在 ０.６～１０ｎｍｏｌ／Ｌ，代表性化合物 １１和 １２的 ＩＣ５０分别为２.２５和 １.４ｎｍｏｌ／Ｌ。研究人员随后又对该类化合物进一步改造，在 Ａ部分疏水的联苯结构上通过一个碳链引入了一些亲水性的基团，化合物活性普遍得到提升，其代表性化合物为 １３和 １４，ＩＣ５０分别为０.４８和０.８８ nomol/L。在2018年，ＢＭＳ公司披露了一类新的结构类型化合物，这类结构在原有基础上将左侧的结构替换成与右侧结构相同或相类似
的结构，这样形成了成了一种呈“中心对称”的化合物，这类化合物的活性普遍小于 １ｎｍｏｌ／Ｌ，其中代表性化合物 15的IC50达到了 0.04nmol/L。
在国内，针对 PD-1/PD-L1通路的小分子抑制剂开发取得了显著进展。2017年中国医学科学院药物研究所冯志强课题组公开了一系列专利披露了一类溴代苄醚衍生物。此类化合物能显著阻断ＰＤ-１与 ＰＤ-Ｌ１的结合，该类化合物与 ＢＭＳ所披露的化合物结构相似，结构上的区别为联苯结构中的甲基基团取代为溴。在 HTRF试验中，多数化合物活性达到纳摩尔水平，其中部分化合物的 IC50小于１×10^-13 mol/L
3 其他杂环类化合物
Incyte公司通过将一些稠合杂环替代 ＢＭＳ原专利化合物的苯环，合成了许多新的小分子化合物，这些化合物可以阻断 ＰＤ
１／ＰＤＬ１相互作用，代表性化合物为化合物 ２１、２２、２３、２４，在 ＨＴＲＦ结合试验中发现许多专利化合物的
ＩＣ５０在 １０ｎｍｏｌ／Ｌ以下。2018年10月 吉利德公司所披露了一类阻断 ＰＤ-１／ＰＤ-Ｌ１的小分子化合物，其中具有代表性的专利化合物 ２５、２６的 ＩＣ５０分别为 0.068和 0.051 nmol/L.
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疗效只是效果的众多方面之一，还要看对患者的获益，包括生活质量等因素共同决定效果的
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#肿瘤免疫#这个研究会引发小分子抑制剂的研究热潮，一般认为小分子你自己的特异性都不会特别高，所以都比不上大分子的单**抗体，但是这个研究结果相反。
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