胡学强:2017年我国神经免疫学进展

2018-02-04 钟晓南 胡学强 中华医学信息导报

神经免疫性疾病多好发于青壮年,其中一些存在病程迁延,常可出现严重的神经系统症状,甚至遗留神经功能障碍。早期诊断、密切病情监测和及时治疗是改善患者长期预后的关键。2017年,我国神经免疫学领域的专家学者对各种神经免疫性疾病的病因、发病机制、临床特点、诊断与鉴别诊断、治疗策略等方面进行了研究探讨,取得了众多瞩目成就。本文拟就其中一部分重要研究成果进行简要综述。

神经免疫性疾病多好发于青壮年,其中一些存在病程迁延,常可出现严重的神经系统症状,甚至遗留神经功能障碍。早期诊断、密切病情监测和及时治疗是改善患者长期预后的关键。2017年,我国神经免疫学领域的专家学者对各种神经免疫性疾病的病因、发病机制、临床特点、诊断与鉴别诊断、治疗策略等方面进行了研究探讨,取得了众多瞩目成就。本文拟就其中一部分重要研究成果进行简要综述。

1.多发性硬化研究进展

在特发性炎症性中枢神经系统脱髓鞘疾病的研究方面,多发性硬化(MS)的研究取得不少成果。例如,既往很多证据表明EB病毒可能与MS的发病相关,目前至少44个EB病毒编码的微小RNA(miRNA)在人体循环中被检测到,这些EBV编码的miRNA可以调节宿主免疫应答;但MS患者体内EB病毒 miRNA的作用还不清楚。为了填补这一空白,我国学者对30例复发期MS患者和30例健康对照者进行了44个EB病毒miRNA的全面分析。发现EBV-miRBHRF1-2-5p和EBV-miR-BHRF1-3在MS患者的循环中表达水平显着升高,对MS的诊断有鉴别作用,并且与MS患者的扩展残疾状态量表(EDSS)评分呈正相关。进一步研究发现EBV-miR-BHRF1-2-5p可能直接靶向免疫稳态的关键分子粘膜相关淋巴组织淋巴瘤转运蛋白1。该研究结果提示MS患者存在EB病毒 miRNA表达改变,并初步验证了EBV miRNA相关的潜在靶基因。另外,我国研究人员还进行了MS患者的功能性脑网络研究。研究的对象包括34例MS患者、34例临床孤立综合征(CIS)患者和36名匹配的健康对照受试者。通过使用静息状态功能磁共振成像(MRI)数据,构建被研究对象的功能性脑网络;然后计算基于图的网络测量,进行组间比较和大脑-行为相关性分析。结果提示,与健康对照组相比MS患者的全脑网络效率降低,CIS患者也存在相似表现;在区域上,MS患者和CIS患者组在左侧眶盖和岛叶以及双侧颞上回节点效率都降低;MS患者存在累及枕叶、颞叶、额叶皮质和脑岛的功能连接受损,在CIS中观察到类似但较轻的表现。这项研究进一步证实了MS的脑功能障碍,并揭示了CIS患者已经出现一定程度的脑功能变化。

2.神经脊髓炎谱系疾病研究进展

视神经脊髓炎谱系疾病(NMOSD)好发于亚洲人群,是我国另一种较高发的特发性炎症性中枢神经系统脱髓鞘疾病。在2017年,我国学者对NMOSD的发病机制、临床表现和治疗等方面都进行了研究。在发病机制研究方面,越来越多免疫相关基因与NMOSD的相关性被发现。例如既往证实CD40基因与许多自身免疫性疾病有关,然而CD40与NMOSD直接相关性的文献报道很少,因此我国学者评估了CD40基因多态性与NMOSD易感性的潜在关联性。研究共纳入162例NMOSD患者和237名健康对照者,选择了4种CD40的单核苷酸多肽性,包括rs1883832、rs3765459、rs4810485和rs6074022作为研究对象。结果显示rs3765459与NMOSD风险增加显着相关。我国学者还探讨了NMOSD的一些表观遗传学表征。该研究用微阵列分析法分析了NMOSD患者和健康对照者的信使RNA(mRNA)和长非编码RNA(lncRNA)表达谱,并通过基因本体论(GO)和途径分析来注释差异表达的mRNA功能。结果发现在NMOSD患者与健康对照者中有1310个 lncRNAs和743个mRNA存在表达差异。通路分析表明白细胞介素(IL)-23介导的信号事件、干扰素γ信号传导、自然杀伤(NK)-κB信号传导途径、结合趋化因子的趋化因子受体、G蛋白偶联受体配体和生物氧化酶途径的代谢紊乱等信号通路在NMOSD的发病机制中起重要作用;包括细胞因子刺激、对细胞因子的应答、免疫应答、细胞因子介导的信号传导途径以及对化学细胞因子活性的应答等几个GO术语在基因列表中富集,表明与NMOSD有潜在的相关性;共表达网络分析表明183个lncRNAs和458个mRNA被包括在共表达网络中。这些研究结果表明差异表达的mRNAs和lncRNAs可能在NMOSD的发病机制中发挥重要作用,并且可以作为新的生物标志物。临床表现方面,我国学者对NMOSD的各种典型和非典型症状进行了研究。其中视神经炎作为NMOSD的主要核心症状之一,我国学者评估了国人NMOSD相关视神经炎(NMOSD-ON)的临床特点。研究使用光谱域光学相干断层扫描(SD-OCT)检测了首次发病的NMOSD-ON 35例(35只眼)和孤立性视神经炎(ION)患者46例(46只眼)。研究结果提示NMOSD-ON患者与ION患者相比,视网膜周围神经纤维层(pRNFL)和黄斑视网膜神经纤维层(mRNFL)丢失更多。提示NMOSD-ON和ION不同的发病机制,以及SD-OCT在NMOSD鉴别诊断中的作用。我国学者也一直致力于探索更有效的NMOSD治疗方案,其中预防复发是NMOSD缓解期治疗的关键。我国学者探讨并比较了缓解期吗替麦考酚酯(MMF)和硫唑嘌呤(AZA)治疗NMOSD的疗效和耐受性。研究纳入接受治疗时间达到6个月或以上的NMOSD患者,MMF治疗组和AZA治疗组分别入组105例。观察到NMF和AZA均对NMOSD患者有效,MMF组和AZA组维持无复发状态的概率没有显着差异;与AZA相比,MMF导致的不良事件更少且更轻微。此外,对于反复发作的难治性NMOSD患者,研究人员进行了一项硼替佐米治疗难治性NMOSD的纵向研究。纳入了5例NMOSD患者,这些患者接受常规口服皮质类固醇或AZA疗法的同时,接受硼替佐米治疗。观察结果显示患者治疗后复发减少甚至无复发,神经功能稳定;此外,患者的临床改善与自身免疫活性的降低密切相关,其反映为血清水通道蛋白4抗体(AQP4-IgG)滴度、外周血浆细胞计数和具有蛋白酶体抑制的前体B细胞的减少。作者认为硼替佐米能耗尽长寿浆细胞,从而终止NMOSD的复发。然而这是一项亚组女性的小样本量研究,需要大规模的随机临床试验验证初步研究结果。

3.重症肌无力研究进展

对于重症肌无力(MG),除了免疫学方面的机制,遗传等因素在其病因和发病机制中也有重要作用。我国学者在临床研究中证实了MG的家族聚集性和遗传性,以及MG与其他自身免疫性疾病的相关性。研究者使用中国台湾地区健康保险数据库的资料,统计到15 066名至少有一个一级亲属为MG患者的被观察者,观察到8638个亲子关系、3279个受影响的后代、3134个受影响的兄弟姐妹和26个受影响的双胞胎。研究发现MG患者亲属的MG和其他自身免疫性疾病发病风险增加。另外,一项病例对照的基因多态性研究中,也发现了自身抗原和免疫调节蛋白等免疫相关基因在MG发病机制中的作用。该研究共纳入了389例成人MG患者和487名健康对照者,检测了胆碱能受体烟碱α1(CHRNA1)、自身免疫调节因子(AIRE)、细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4 (CTLA-4)、蛋白质酪氨酸磷酸酶非受体22型(PTPN22)和白细胞介素-10(IL-10)等相关基因。发现CHRNA1中的rs16862847和rs2229957、AIRE中的rs3761389和CTLA-4中的rs733618与MG显着相关,其中CHRNA1的相关性最高;rs16862847 G等位基因携带者是预测高水平乙酰胆碱受体(AChR)抗体的独立危险因素;CHRNA1(rs16862847)、AIRE(rs3761389)和CTLA-4(rs733618)在MG易感性中存在协同效应。这揭示了自身抗原和免疫调节蛋白基因在MG发病机制中的作用。

4.吉兰-巴雷综合征研究进展

吉兰-巴雷综合征(GBS)作为一种异质性疾病,其病情轻重波动较大,患者可能表现为轻度的四肢麻木乏力,也可能影响呼吸肌导致呼吸衰竭,为了更好地描述GBS的病情,我国学者制定了一个评定量表来评估GBS的严重程度。研究人员首先通过Delphi法制定了包括11个项目的初步评定量表,并收集258例患者的数据对初步评定量表进行评估,其中100例患者的临床资料用于量表的项目分析,另外158例患者的临床资料被用来评估量表的信度、效度和判别能力。最终确定的评定量表包含10个项目,主要概括了运动功能、脑神经功能和自主神经功能;并且量表评估提示该评分等级的可靠性和有效性都得到了证实。量表包含了GBS的主要临床表现,适合评价GBS的严重程度。

5.自身免疫性脑炎研究进展

既往对副肿瘤性脑炎、边缘性脑炎等疾病的概念和分类较模糊。自2007年抗N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDAR)脑炎被发现以来,一系列抗神经元细胞表面或者突触蛋白的自身抗体被发现。经过十年的研究和探讨,自身免疫性脑炎(AE)的概念逐渐清晰,相关研究报道也逐渐增多。在2017年,我国学者为进一步探讨AE的临床表现进行了一系列研究工作。例如探讨了我国AE患者精神症状的临床特点和免疫治疗后的转归情况。该研究纳入了70例患者,其中56例抗NMDAR脑炎患者,8例LGI1抗体脑炎患者和6例GABAbR抗体脑炎患者。其中31例(44%)患者以精神症状首发,共有58例患者(83%)在住院诊治期间都曾出现过精神症状,经免疫治疗后,57例(81%)患者康复。提示精神症状是AE常见的症状,并且常先于神经系统功能障碍出现,及时的诊断和治疗可能预后较好。又如,另一项研究分析LGI1边缘脑炎的临床表现、病程、进展、影像学表现及治疗方法。研究共收集了既往已发表报道中的10例病例资料完整的典型LGI1边缘脑炎病例,并增加了1例作者中心新增病例的临床资料,对这11例LGI1边缘脑炎患者进行临床资料分析。发现LGI1边缘脑炎常见临床表现包括记忆力减退、面肌张力障碍性癫痫、精神障碍和低钠血症等;脑部MRI显示这种自身免疫性疾病主要累及中颞叶和海马,这种病灶分布特点也可见于其他自身免疫性脑炎病例,但很少出现在肿瘤患者,因此对疾病的鉴别诊断有一定作用;此外,LGI1边缘脑炎患者接受丙种球蛋白和激素治疗后临床预后良好。通过这一研究,使广大学者对国人LGI1边缘脑炎的临床特征有了进一步了解。另外,AE作为新定义的疾病,既往在国内外尚无指南共识,其诊治缺乏可靠详尽的指导性意见。2016年Lancet Neurology杂志发表了《诊断自身免疫性脑炎的临床方法(A clinical approach to diagnosis of autoimmune encephalitis)》。我国学者首先探讨了该国际共识对我国AE患者的可行性和合理性。研究人员收集了中国知网上已报道的AE患者并增加了部分未被报道的病例,共95例病例,并根据Lancet Neurology建议的诊断方法,回顾性研究分析这些患者的临床资料,然后把得到的诊断和患者最终确定的诊断相比较。发现对于我国患者,这种新的自身免疫性脑炎诊断方法可以识别可疑的AE,以这种诊断方法将自身免疫性疾病正确分类的可能性较高。同时,我国神经免疫学领域的专家参考国际指南共识,结合我国的实际国情组织编写了《中国自身免疫性脑炎诊治专家共识》,于2017年发表于《中华神经科杂志上》。该共识对AE的临床分类和临床表现、一般诊断流程与诊断标准、各型AE的临床特点、诊断要点与鉴别诊断、治疗和预后做出了详尽的讲解,使AE的诊治有据可循。

综上所述,在2017年,我国学者在神经免疫学领域的研究成果加深了我们对神经免疫性疾病的理解,然而神经免疫性疾病尚有很多未知领域值得我们进一步深入探究。



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