重女轻男？TA竟是肿瘤免疫治疗男女疗效差异的幕后推手！

编者按：在癌症的世界里，性别似乎扮演着一个意想不到的角色。尽管“坚持男女平等”是我国的基本国策，但在癌症的发病率、死亡率上，男女之间的差异却逐渐显现。进入免疫治疗时代，研究者又发现女性患者的疗效显著优于男性，这一现象背后隐藏着怎样的秘密？TA是如何成为肿瘤免疫治疗“重女轻男”的关键因素？本文将带您走进这一充满悬念的科学探索。

“坚持男女平等”是我国的基本国策，可对于癌症来说，男女平等似乎是不可能的。根据国家癌症中心最新发布的统计数据来看，2022年我国恶性肿瘤新发病例为482.47万，其中男性253.39万，女性229.08万；死亡病例总数为257.42万，男性162.93万，女性94.49万。从发病率和死亡率来看，癌症似乎对男性更为“青睐”。然而，随着免疫治疗在肺癌等癌症治疗中的广泛应用，研究发现，在免疫治疗领域，女性患者的疗效反而优于男性，呈现出“重女轻男”的现象。

实锤！肿瘤免疫治疗效果女性更胜一筹

在多种癌症类型中，男性和女性的发病率、死亡率以及对免疫治疗的反应存在显著差异。例如，非生殖系统癌症中，如肺癌、胃癌、肝癌等，男性的发病率和死亡率普遍高于女性。越来越多的研究显示，在非小细胞肺癌（NSCLC）中，女性患者的生存率显著高于男性患者。尤其是在肺癌的免疫治疗中，女性患者接受抗PD-1或抗PD-L1治疗时，总体生存率和缓解率显著高于男性。

一项研究结果显示，在非小细胞肺癌（NSCLC）中，接受免疫治疗联合化疗的患者，与接受传统化疗的患者相比，男性肺癌患者的死亡风险下降24%，而女性肺癌患者降幅则达到52%，进一步对比接受免疫治疗联合化疗的男性和女性患者，则发现男性患者的死亡风险相对增加了56%。在免疫治疗联合化疗的对比研究中，女性患者的疗效显著优于男性，这表明性别差异在免疫治疗中可能是一个重要因素。

此后，越来越多的研究进一步证实了这一现象：在其他的实体肿瘤中，无论是PD-1单药还是联合治疗，男性患者的免疫治疗效果都大打折扣。

性激素！癌症免疫治疗“重女轻男”的祸首

究竟是什么原因导致了这样的差异呢？性激素可能是关键因素。

来自俄亥俄州立大学癌症研究中心发表的一项研究揭示了答案！男性体内的雄激素，竟可能是导致肿瘤免疫治疗上“重女轻男”的“罪魁祸首”，因为它可以促进CD8+ T细胞耗竭，从而导致肿瘤细胞更快生长。

人体内的CD8+ T细胞具有消除恶性细胞的显著潜能，它们通过辨识多种抗原进而攻击肿瘤细胞。然而，在持续的抗原刺激条件下，CD8+ T细胞往往会在肿瘤微环境中功能受损，这一过程被称为T细胞耗竭。此时，处于耗竭状态下的CD8+ T细胞会呈现出不同程度的功能缺陷。T细胞耗竭的发生受到诸多因素的调控，研究表明，性激素是调控T细胞耗竭的关键因素之一。

同样，来自中山大学肿瘤防治中心周鹏辉教授团队在《Cancer research》杂志在线发表了题为 Androgen Signaling Contributes to Sex Differences in Cancer by Inhibiting NF-κB Activation in T Cells and Suppressing Anti-Tumor Immunity”的研究论文。

该研究进一步揭示了雄激素的作用机制。研究表明，肿瘤中的性别差异是由免疫系统所介导的，男性体内高水平的雄激素抑制了抗肿瘤免疫功能。同时，该研究揭示了雄激素是通过调控USP18的表达，抑制CD8+ T细胞中Nf-κB信号通路的激活，促进了CD8+ T细胞的耗竭。

天塌了！为提高疗效男病友要“自宫”吗？

那么，为了提高免疫治疗的疗效，男性患者是否需要采取极端措施呢？答案是否定的。周教授的研究指出，通过抑制雄激素信号通路，可以显著增强免疫治疗的效果。这意味着，男性患者可能可以通过抗雄治疗来改善疗效。

美国安德森癌症中心主持的一项重磅研究成果也得出了类似结论。在存在BAAF突变且接受针对RAF和MEK靶向药物的恶性黑色素瘤患者中，与女性相比，男性患者的疗效显著更差，原因同样“剑指”雄激素。

研究显示，在动物实验中，提前拮抗掉雄性老鼠的雄激素受体信号通路，这样在接受相应靶向药物的治疗时，疗效就不会再出现“重女轻男”的情况。医学科学家们在BRAF突变的恶性黑色素瘤的小鼠模型中，将雄性老鼠同时加上了抗雄药物恩杂鲁胺，之后再接受靶向治疗时发现，疗效显著提高。

这些研究为理解性别差异在疾病中的作用机制以及靶向雄激素信号通路的临床应用提供了重要理论基础。然而，如何在真实世界中进一步提高男性患者的靶向和免疫治疗疗效，仍需更多研究。

性别魔力！探索的征程从未停歇

医学科学家们的探索从未停止！2024年4月，中国科学院分子细胞科学卓越创新中心高栋团队、北京大学白凡团队、中国科学院分子细胞科学卓越创新中心陈洛南团队和深圳湾实验室肿瘤研究所于晨团队合作在《Nature》杂志上发表了题为Sex differences orchestrated by androgens at single-cell resolution的研究论文。该研究工作同样聚焦于雄激素对性别差异的调控，并系统性地解析了雄激素在分子和细胞水平上对性别差异的影响和调控。

性别差异不仅贯穿于人和其他哺乳动物的发育、疾病和衰老过程，也是导致药物响应和疗效个体差异的重要因素。性激素在癌症免疫治疗中的性别差异是一个复杂但极具潜力的研究领域。性激素通过调节免疫系统的功能，影响癌症的发生、发展和治疗反应。未来的研究需要进一步揭示性激素与免疫系统之间的相互作用机制，并将性别因素纳入临床治疗策略中，以实现更精准、更有效的癌症治疗。

参考文献：

[1] Sex-Based Heterogeneity in Response to Lung Cancer lmmunotherapy:Systematic Review and Meta-Analysis. Natl Cancer Inst. 2019 Aug 1;111(8):772-781.

[2] Androgen conspires with the CD8 + T cell exhaustion program and contributes tosex bias in cancer. Sci lmmunol. 2022 Apr 14. doi: 10.1126/sciimmunol.abg2630.

[3] Zhang X, Cheng L, Gao C, et al. Androgen Signaling Contributes to Sex Differences in Cancer by Inhibiting NF-κB Activation in T Cells and Suppressing Anti-Tumor Immunity[J]. Cancer Research, 2023.

[4] Androgen receptor blockade promotes response to BRAF/MEK-targeted therapy.Nature.2022 Jun 15.doi:10.1038/s41586-022-04833-8.

[5] Li, F., Xing, X., Jin, Q. et al. Sex differences orchestrated by androgens at single-cell resolution. Nature (2024). doi：10.1038/s41586-024-07291-6.