Cell Death Dis:病毒感染时,Top2α诱导端粒DNA损伤导致T细胞功能障碍

2020-04-03 qinqiyun MedSci原创

T细胞在病毒感染控制中起着至关重要的作用。既往研究表明,慢性病毒感染可导致T细胞过早衰老及免疫衰老。然而,调节这些反应的机制尚有待研究。

T细胞在病毒感染控制中起着至关重要的作用。既往研究表明,慢性病毒感染可导致T细胞过早衰老及免疫衰老。然而,调节这些反应的机制尚有待研究。

在该研究中,研究人员探讨了Top2α(拓扑异构酶IIA,一种在复制过程中打开DNA链的必不或缺的酶)在病毒感染期间对端粒DNA损伤及T细胞功能障碍的作用。在来源于慢性病毒(HBV,HCV和HIV)感染的患者的T细胞中,Top2α具有较低的蛋白表达水平及酶活性,同时伴随着Top2cc(Top2α分裂复合物)在基因组DNA中积累。

此外,Top2α低表达的病毒感染者的T细胞易受Top2α抑制剂诱导的细胞凋亡作用的影响,说明Top2α在防止DNA拓扑结构破坏及细胞死亡中具有重要作用。在Top2α抑制剂(ICRF193或依托泊苷)处理的原代T细胞模型中,研究人员发现DNA拓扑结构的破坏会引起与基因组DNA上PDB(蛋白质-DNA断裂)相关的Top2cc的积累并促进DNA损伤及T细胞凋亡。 DNA拓扑结构的破坏很可能是由TDP2(酪氨酰DNA磷酸二酯酶2)的表达水平降低所引起的,而体外使用Top2α抑制剂或体内慢性病毒感染均能抑制T细胞中的TDP2表达。

这些结果表明,慢性病毒(HBV、HCV和HIV)感染可以破坏T细胞的DNA拓扑结构,而这也是调节宿主免疫力并建立慢性感染的一种机制。因此,恢复DNA的拓扑结构可以作为保护T细胞免受有害的DNA破坏并保持免疫力的一种新策略。

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