Cell Death Dis:BH3-only蛋白表达水平决定肝细胞癌患者对基于索拉非尼的药物组合治疗的反应

2021-07-27 xiaozeng MedSci原创

肝细胞癌(HCC)是一个严重的全球健康问题,该疾病的发病率逐年增加且治疗选择有限。

肝细胞癌(HCC)是一个严重的全球健康问题,该疾病的发病率逐年增加且治疗选择有限。晚期HCC患者的可用治疗选择包括TKI(酪氨酸激酶抑制剂)索拉非尼(sorafenib)和乐伐替尼(lenvatinib),其主要靶向VEGFR1-3、FGFR1-4、PDGFR、RET和KIT。迄今为止这些TKI治疗仍是HCC最有效的单药治疗策略。

最近,免疫检查点抑制剂阿特朱单抗(atezolizumab,抗PDL1)和贝伐珠单抗(bevacizumab,抗VEGF)的联合疗法已被批准作为晚期HCC的一线疗法。


相比于索拉非尼单药治疗,该联合治疗策略可增加患者的无进展生存期。因此,为提高HCC患者的生存率,了解治疗耐药性的相关机制并鉴定相应的分子靶点显得尤为重要,这也有助于制定有效的个体化治疗策略。


在该研究中,研究人员通过分析来自不同患者的具有异质性的不同HCC细胞系和HCC组织,研究索拉非尼的治疗反应是否可通过与促凋亡药物联用来增强,如TRAIL(TNF相关凋亡诱导配体)或BH3模拟物ABT-737,二者分别针对细胞凋亡的死亡受体和线粒体途径。

索拉非尼和TRAIL诱导的细胞死亡作用

研究人员发现,这两种药物均可增强索拉非尼诱导的细胞死亡作用,但这取决于特定的BH3-only蛋白。TRAIL仅在表达NOXA的HCC细胞中能够增强索拉非尼诱导的细胞死亡,而ABT-737在NOXA缺失细胞中也能增强该反应。然而,在无BIM表达的情况下ABT-737并不能增强索拉非尼的细胞毒性,即使NOXA显著表达。


在NOXA的存在下,BIM缺失的HCC细胞可以反过来通过索拉非尼与TRAIL联用对细胞死亡显著敏感。相比于对索拉非尼和TRAIL治疗组合有抗性的HCC组织,对该治疗组敏感的HCC组织显示NOXA表达的增强。

索拉非尼降低Huh7细胞的增殖

总而言之,该研究结果表明,BH3-only蛋白的表达决定了HCC对不同的索拉非尼药物组合的治疗反应。因此,对BH3-only蛋白表达水平的个体分析或有助于对某些基于TKI的HCC治疗策略进行分层。


原始出处:

Busche, S., John, K., Wandrer, F. et al. BH3-only protein expression determines hepatocellular carcinoma response to sorafenib-based treatment. Cell Death Dis 12, 736 (26 July 2021).

 

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  1. 2021-07-27 言西早

    肝细胞癌(HCC)是一个严重的全球健康问题

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