【衡道丨笔记】《淋巴造血组织中易误诊为淋巴瘤的反应性病变体系化课程》笔记：B细胞为主瘤样病变

第二讲 B细胞为主瘤样病变（1）——类似于淋巴瘤的富于B细胞反应性淋巴组织增生

B细胞为主瘤样病变包括以下五种病变：

• 类似于淋巴瘤的富于B细胞反应性淋巴组织增生

• IgG4相关疾病

• 单中心Castleman病

• 特发性多中心Castleman病

• KSHV/HHV8相关多中心Castleman病

 一、概述

1、类似淋巴瘤的富于B细胞反应性淋巴组织增生是一组淋巴结或淋巴结外淋巴组织的非肿瘤性增生，偶尔或常可类似B细胞淋巴瘤的疾病；

2、这组淋巴结病变是以低倍镜正常淋巴结结构扭曲变形和/或高倍镜存在不典型细胞、以及淋巴结外淋巴组织不寻常地显示不典型细胞广泛浸润为特征；

3、病理学上可以淋巴结滤泡/结节生长或淋巴结免疫母细胞增生(滤泡间、副皮质或弥漫性生长)为主，也可以淋巴结外滤泡/结节生长或淋巴结外免疫母细胞增生为主。

 二、类似于淋巴瘤的富于B细胞反应性淋巴组织增生的类型

如下类型：

1、旺炽性滤泡增生

(Florid follicular hyperplasia)

• 旺炽性滤泡增生好发于儿童和年轻人的颈部或腋下淋巴结、扁桃体和增殖体，与各种反应性或炎症性病变相关

• 镜下表现为滤泡增生，大小和形状不一，生发中心明显，有极向和含有可染小体巨噬细胞；生发中心细胞bcl2-，Ki67增殖活性高

图1 滤泡低倍镜下正常结构保留，大小不一致，有套区、边缘区、副皮质区，高倍镜下生发中心有吞噬现象，有极向，存在明区和暗区 

2、生发中心进行性转化

（Progressive transformation of germinal centres，PTGC）

• PTGC好发于儿童和年轻人的颈部淋巴结，男性多见

• 临床表现：无明显症状，通常表现为淋巴结轻度增大

• 病理学：滤泡增大，大多为正常滤泡大小的3~4倍，套区B细胞卷入生发中心，导致生发中心细胞被分隔；免疫组化显示生发中心B细胞bcl2-，而套区B细胞bcl2+，IgD+

• PTGC需与结节性淋巴细胞为主性霍奇金淋巴瘤（NLPHL）鉴别，前者无CD20+ LP细胞，也无PD1+ T细胞菊形团，而卷入生发中心的套区B细胞bcl2+，IgD+

图2 低倍镜下滤泡增生为正常的3-4倍，高倍镜下免疫组化bcl2、 IgD显示卷入生发中心的套区B细胞阳性

3、系统性红斑狼疮

（Systemic lupus erythromatosus，SLE）

• SLE为自身免疫性疾病，好发于20~40岁女性

• 临床表现：除淋巴结肿大外，还表现为颊疹、盘形疹（蝴蝶样）、光过敏；口腔溃疡、关节炎、浆膜炎、肾功能异常、神经系统疾病、血液学改变、免疫异常和抗核抗体阳性

• 病理学：淋巴结副皮质区扩大，存在明显增生浆细胞、免疫母细胞、组织细胞，凋亡细胞和坏死，坏死灶内或附近可见苏木素小体（为10μm的均一紫色小体），此外可见明显反应性滤泡增生、血管炎、包膜或包膜周围炎

图3 副皮质区增生、扩大，存在凋亡、坏死以及紫颜色的苏木素小体

4、Sjögren综合征

（Sjögren syndrome）

• Sjögren综合征又称为干燥综合征(Sicca syndrome)，是一种以外分泌腺高度淋巴细胞浸润及破坏为特征的系统性自身免疫性疾病

• 临床表现:病变好发于40岁以上女性的涎腺和泪腺，表现为口干和眼干，还可累及多种器官(肾脏、肺、甲状腺和肝脏)，有些患者可继发于类风湿关节炎(RA)或系统性红斑狼疮(SLE)

• 病理学:主要表现为淋巴上皮性涎腺炎，即常伴有淋巴滤泡的增生淋巴细胞和一些浆细胞浸润和破坏腺体，形成淋巴上皮病变，易与结外边缘区淋巴瘤混淆

图4 增生的淋巴细胞侵犯到腮腺导管里，形态淋巴上皮病变，腺体萎缩，容易误诊为淋巴瘤，但是基因重排阴性

5、女性生殖道淋巴瘤样病变

（Lymphoma-like lesions of the female genital tract）

• 女性生殖道淋巴瘤样病变是一种类似淋巴瘤，由致密而不典型淋巴细胞浸润为特征的旺炽性反应性淋巴组织增生

• 临床表现：病变几乎总发生于绝经前期女性；最常位于子宫颈，少数位于子宫内膜，偶尔位于外阴

• 病理学：子宫颈病变位于浅表，表面可有糜烂，但无明显肿块形成；镜下显示由大小不一淋巴细胞（包括免疫母细胞）混合浆细胞和中性粒细胞所组成，背景中常可见较典型的慢性宫颈炎或子宫内膜炎；免疫组化显示混合B细胞、T细胞和浆细胞；有些病变可显示克隆性IGH重排，但不表明为淋巴瘤，局部对症处理可治愈

图5 宫颈明显增生的淋巴细胞，胞体偏大，具不典型性，CD20阳性的免疫母细胞、中心母细胞，kappa/lambda为2-3:1，虽然比值偏大，但不是真正的克隆性增生

6、直肠扁桃体

（Rectal tonsil，RT）

• RT是一种发生于直肠内反应性淋巴组织增生性病变

• 好发于中年人直肠的息肉样或结节性病变

• 镜下显示黏膜固有层和黏膜下层的局限性反应性淋巴组织增生伴滤泡增生，无生发中心外B细胞或浆细胞增多，免疫组化显示生发中心细胞CD10+，bcl6+，bcl2-；无Ig克隆性重排

图6 HE形态类似于直肠的滤泡性淋巴瘤，但是生发中心细胞bcl2完全阴性

7、IgG4相关疾病

（IgG4-related disease，IgG4-RD）

• IgG4-RD是一种以富于IgG4+浆细胞的淋巴浆细胞浸润和席纹状纤维化形成瘤样病变为特征的免疫介导性疾病，通常伴有血清IgG4滴度升高

• 临床表现：病变好发于中老年，M˃F，最常累及胰腺、涎腺和眼眶等多器官累及（平均3个器官）和淋巴结

• 病理学：病变内可见致密淋巴浆细胞浸润，间质纤维化，至少局灶性呈席纹状，常伴有闭塞性静脉炎；IgG4+浆细胞数增多，且必须IgG4+/IgG+浆细胞＞40%

图7 病变内淋巴浆细胞浸润，明显纤维化并且呈席纹状结构，IgG4+/IgG+浆细胞>40%

8、淋巴结外边缘区增生

（Exstranodal maginal zone hyperplasia）

• 某些感染（如细菌、病毒）可引起一侧或双侧扁桃体或咽部肿块，也可累及阑尾等其他部位淋巴组织的边缘区B细胞增生

• 镜下，增生的边缘区B细胞侵犯隐窝上皮和/或生发中心；免疫组化显示边缘区B细胞CD20+，CD43+/-，IgM+，IgD+，lambda+/kappa-，IRTA1+；无IgH或IgL克隆性重排

图8 边缘区B细胞增生

9、药物过敏

（drug sensitivity）

• 有些药物如最常见为抗惊厥药物(苯妥英钠，phenytoin）或某些抗生素和水杨酸类等多药物可引发过敏反应（药物诱导的医源性淋巴结病）

• 镜下显示淋巴结的滤泡间、副皮质区或弥漫性免疫母细胞增生，可类似传染性单核细胞增多症样改变，但常伴有嗜酸性粒细胞浸润和小灶性坏死

图9 弥漫免疫母细胞增生，且伴有嗜酸性粒细胞浸润

10、疫苗接种后淋巴结炎（Postvaccination lymphadenitis）

• 疫苗接种（如卡介苗、牛痘疫苗）后发生过敏反应，可导致医源性淋巴结病

• 临床表现：患者年龄不一，疫苗接种后可引起局部淋巴结肿大和疼痛

• 病理学：相似于药物诱导淋巴结病，表现为淋巴结滤泡间、副皮质区或弥漫性免疫母细胞增生，常伴有嗜酸性粒细胞浸润

图10 副皮质区弥漫免疫母细胞增生，且伴有嗜酸性粒细胞浸润

11、传染性单核细胞增多症（Infectious mononucleosis，IM）

• IM是一种由EB病毒感染引起的急性、自限性传染性疾病

• 临床表现：最常见于青少年，表现为发热、咽痛、淋巴结肿大，扁桃体增大和脾肿大（50％）；实验室检查显示白细胞增高（12~25ｘ109/L），其中淋巴细胞占60％，非典型淋巴细胞占10~20％（95％为T细胞），血清monospot试验+，EBV抗体+

• 病理学：病变早期，单核细胞样B细胞增生伴RFH，淋巴窦存在；继之免疫母细胞、浆母细胞和浆细胞弥漫增生，正常结构不易辨认；免疫组化显示增生细胞CD20+，但阳性强度不一，CD30＋，LMP1+，EBER＋

图11 低倍镜下滤泡增生，套区、副皮质区增生，淋巴窦保留，高倍镜下可见RS样细胞

图12 高倍镜下核分裂易见，细胞体积大，类似中心母、免疫母细胞样、浆母细胞样形态 

图13 CD20阳性细胞较分散，强弱不等阳性（免疫母细胞强阳、浆母细胞相对较弱表达、浆细胞弱表达或不表达）

图14 CD20强弱不等表达，CD30强弱不等阳性，LMP1阳性，EBER阳性

12、巨细胞病毒性淋巴结炎

（CMV lymphadenitis）

• CMV淋巴结炎是一种由巨细胞病毒感染引起的淋巴结炎

• 临床表现：年龄范围广，免疫功能正常或低下患者均可通过母婴、接触（尿液、唾液、分泌物）或医源性（输血、手术、器官移植等）感染CMV，临床表现相似于IM，淋巴结累及可局限性或多发性；实验室检查显示CMV特异性IgM抗体升高

• 病理学：淋巴结滤泡、副皮质区和滤泡间均可见增生以及边缘区B细胞增生，但正常结构保留，偶尔免疫母细胞增生；免疫组化显示CD15+，CD45-，CD30-，CMV+

图15 低倍镜淋巴结基本结构保留，副皮质区增生，淋巴窦保存，高倍镜细胞成分杂，巨细胞包含病毒HE类似霍奇金样细胞，CMV阳性，CD15阳性CD20阴性可以鉴别霍奇金淋巴瘤

13、EBV+黏膜皮肤溃疡

（EBV+mucocutaneous ulcer，EBV+MCU）

• EBV+MCU是一种好发于免疫抑制患者（包括年老、医源性、移植后），临床表现为皮肤、口腔黏膜、扁桃体、腭部和胃肠道等处单个浅表溃疡

• 病理学：为境界清楚的溃疡，其间可见小-中等大淋巴细胞、浆细胞和免疫母细胞，可有或无HRS样细胞和坏死，增生细胞可有不典型；免疫组化显示免疫母细胞和HRS样细胞CD20+，PAX5+，CD10-，bcl6-，LMP1+，EBER+

• EBV+MCU为良性病变，大多数可自发性消退，减少或撤销免疫抑制治疗有反应，对于免疫抑制治疗不能逆转的患者，利妥昔单抗（rituximab）、局部放射治疗和化疗有反应

图16 肠粘膜溃疡，CD20表达于大细胞，EBER阳性，但是Ki-67指数通常＜10%，注意不要误诊为大B细胞淋巴瘤

14、惰性B淋巴母细胞增生

（Indolent B-lmyphoblstic proliferations）

• 惰性B淋巴母细胞增生又称为原始血细胞增生（hematogone hyperplasia），是一种好发于儿童反应性淋巴结或扁桃体中的TdT+ B淋巴母细胞增生

• 病理学：淋巴结的正常结构保留，在副皮质区和/或髓质中可见不成熟小B细胞，无细胞学不典型；免疫组化显示PAX5+，CD10+，TdT+(少)，CD20-/+

• 惰性B淋巴母细胞增生需与B淋巴母细胞性淋巴瘤鉴别，后者显示不成熟B细胞在淋巴结中弥漫或副皮质区浸润，增生细胞大小不一，胞浆少，细胞核扭曲，可见核仁，核分裂像易见，免疫组化显示瘤细胞一致表达TdT和B细胞标记物，临床表现可进一步与惰性增生区分

图17 淋巴结正常结构存在，副皮质区可见中等大小的细胞增生，PAX5阳性，CD10阳性，TdT阳性细胞减少