Cancer Cell：皮肤脂肪细胞脂质决定黑色素瘤转移 “去向”

恶性黑色素瘤是一种起源于皮肤黑色素细胞的高度侵袭性肿瘤，其转移特性一直是癌症研究中的关键问题。黑色素瘤的转移途径主要包括通过淋巴系统转移到淋巴结，或通过血液直接传播到远处器官，如肺、脑和肝。尽管近年来对黑色素瘤转移机制的研究取得了一定进展，但关于肿瘤微环境（TME）如何影响黑色素瘤的转移特性和器官趋向性（tropism）仍不完全清楚。特别是，随着年龄的增长，黑色素瘤的转移模式和预后存在显著差异，但其背后的机制尚未明确。例如，年轻患者更易发生脑转移，而老年患者则更易发生肝转移。因此，深入研究黑色素瘤转移的机制对于开发更有效的治疗策略具有重要意义。

近日，发表在国际权威期刊Cancer Cell的一项研究揭示了皮肤脂肪细胞分泌的脂质种类对黑色素瘤转移和器官趋向性的影响。研究发现，年轻皮肤中的脂肪细胞分泌的脂质（如磷脂酰胆碱）能够激活黑色素瘤细胞中的PI3K-AKT信号通路，增加氧化磷酸化（OXPHOS）和氧化应激，从而减少黑色素瘤的转移负担，并倾向于转移到肺部。相反，老年皮肤中的脂肪细胞分泌的脂质（如神经酰胺）则激活S1P-STAT3-IL-6信号通路，降低OXPHOS水平，增加黑色素瘤的转移负担，并倾向于转移到肝脏。通过调节OXPHOS水平或阻断IL-6受体，可以减少由脂质可用性决定的年龄特异性转移模式。

研究者首先从年轻和老年供体的皮肤中分离出脂肪细胞，并在体外培养中观察其脂质含量和分泌情况。结果显示，老年脂肪细胞分泌的脂质总量较少，但神经酰胺比例较高，而年轻脂肪细胞则富含磷脂酰胆碱。这些脂质被黑色素瘤细胞吸收后，显著影响其代谢状态和转移能力。具体来说，年轻脂肪细胞分泌的脂质能够增加黑色素瘤细胞的OXPHOS和氧化应激水平，从而抑制其转移能力，特别是减少对肝脏的转移，而增加对肺部的转移倾向。相反，老年脂肪细胞分泌的脂质则降低了黑色素瘤细胞的OXPHOS水平，减少了氧化应激，从而促进了其转移能力，特别是增加了对肝脏的转移倾向。

为了验证这些发现，研究者在小鼠模型中进行了实验。他们将黑色素瘤细胞分别注入年轻和老年小鼠的乳腺脂肪垫中，观察其转移情况。结果表明，老年小鼠的黑色素瘤细胞转移负担显著更高，且更倾向于转移到肝脏。此外，研究者还通过单细胞RNA测序分析了黑色素瘤细胞在不同脂质环境下的基因表达变化，发现年轻脂质环境下的黑色素瘤细胞表现出更高的PI3K-AKT信号通路活性和OXPHOS水平，而老年脂质环境下的黑色素瘤细胞则表现出更高的S1P-STAT3-IL-6信号通路活性。

研究者进一步分析了两个独立的黑色素瘤患者队列，发现肝脏和脑部转移的发生率在年轻和老年患者中存在显著差异。年轻患者更易发生脑转移，而老年患者则更易发生肝转移。这些临床数据与实验结果一致，进一步支持了脂质种类对黑色素瘤转移和器官趋向性的影响。

综上所述，该研究揭示了皮肤脂肪细胞分泌的脂质种类对黑色素瘤转移和器官趋向性的重要影响。年轻皮肤中的磷脂酰胆碱通过激活PI3K-AKT信号通路和增加OXPHOS水平，抑制了黑色素瘤的转移能力，特别是减少了对肝脏的转移，而增加了对肺部的转移倾向。相反，老年皮肤中的神经酰胺则通过激活S1P-STAT3-IL-6信号通路，降低了OXPHOS水平，促进了黑色素瘤的转移能力，特别是增加了对肝脏的转移倾向。这一发现不仅为理解黑色素瘤转移的机制提供了新的视角，还为开发针对黑色素瘤转移的治疗策略提供了潜在的靶点。未来的研究可以进一步探索脂质代谢在其他癌症类型中的作用，以及开发针对脂质代谢的新型治疗药物。

图该研究模式图

原始出处：

Stromal lipid species dictate melanoma metastasis and tropism. Cancer Cell. 2025 Apr 22:S1535-6108(25)00138-2. doi: 10.1016/j.ccell.2025.04.001. Epub ahead of print. PMID: 40280124.