Acta Neuropathologica: 蓝斑变性是tau病的一个常见特征,与额颞叶变性谱中的TDP-43蛋白病变不同

2020-10-15 MedSci原创 MedSci原创

蓝斑(LC)是儿茶酚胺能神经元的双侧脑桥核,为中枢神经系统产生去甲肾上腺素的主要来源。解剖学追踪研究表明,与许多LC传出纤维相比,LC传入纤维可能相对较少。

蓝斑(LC)是儿茶酚胺能神经元的双侧脑桥核,为中枢神经系统产生去甲肾上腺素的主要来源。解剖学追踪研究表明,与许多LC传出纤维相比,LC传入纤维可能相对较少。LC更多的尾侧去甲肾上腺素能神经元有下行到脊髓的传出神经,而更多的吻侧去甲肾上腺素能神经元支配脑干、丘脑、小脑和大部分皮层。由于其广泛的相互联系的网络,改变LC及其广泛的投射可能会破坏许多认知功能,包括唤醒、注意、学习和记忆。LC在老年性神经退行性疾病(如阿尔茨海默病(AD)中的神经退行性变已有文献报道。然而,关于额颞叶退行性变(FTLD)蛋白病的LC神经退行性变(FTLD-tau)与TDP-43蛋白病变(FTLD-TDP)的比较研究还缺乏。在这里,我们验证了这样一个假设:与FTLD-TDP相比,FTLD-tau的LC神经病理学和神经退行性变更严重。

我们检测了280例患者,包括FTLD-tau(n=94)、FTLD-TDP(n=135)和两个对照组:临床/病理性AD(n=32)和健康对照组(HC,n=19)。对含有LC的脑桥组织的相邻部分进行磷酸化TDP-43(1D3-p409/410)、高磷酸化tau(PHF-1)和酪氨酸羟化酶(TH)的免疫染色,以检测含有神经黑素的去甲肾上腺素能神经元。在不考虑临床和病理诊断的情况下,我们对LC神经元胞体和周围神经细胞膜中tau和TDP-43的内含物进行了半定量评分。我们还用数字方法测量了TH阳性LC神经元和周围神经细胞中神经黑素所占面积的百分比,以计算细胞外和细胞内神经黑素的比例,从而作为神经退行性变的客观综合指标。我们发现FTLD-tau中的LC-tau负荷大于FTLD-TDP的LC-TDP-43负荷(z=-11.38,p<0.0001)。与FTLD-TDP亚组相比,FTLD-tau的病理和临床亚组中LC的tau负荷和神经退行性变均持续升高。这些发现表明,所有tau病的疾病传播模式包括显著的LC tau和神经退行性变,这与FTLD-TDP和HC中LC的最小退行性改变相对不同。

方法:脑组织的处理如前所述。简而言之,在尸检时对新鲜组织进行取样,用于标准化区域的神经病理学诊断,包括包含LC的吻侧脑桥的横切面。组织在10%中性缓冲福尔马林或70%含150 mmol NaCl的乙醇中固定过夜,并将石蜡包埋块切成6μm厚的切片。神经病理学诊断是由神经病学家根据石蜡包埋组织切片,按照之前描述的tau、淀粉样蛋白-β、α-突触核蛋白和TDP-43的特征性抗体进行染色。

综上所述,我们的研究揭示了新的、融合性的证据,即与FTLD-TDP相比,FTLD-tau的LC中存在大量的tau神经病理学和神经退行性变,其中LC神经退行性变与FTLD型tau包涵体有关,而与TDP-43病理学无关。

Ohm, D.T., Peterson, C., Lobrovich, R. et al. Degeneration of the locus coeruleus is a common feature of tauopathies and distinct from TDP-43 proteinopathies in the frontotemporal lobar degeneration spectrum. Acta Neuropathol 140, 675–693 (2020). https://doi.org/10.1007/s00401-020-02210-1

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