Cell Discovery：刘光慧等团队发现抗衰老关键代谢物——尿苷

鹿身上的鹿茸是目前发现的唯一能够完全再生的哺乳动物器官。

多年来鹿茸入药，或者作为膳食进补，人们希望从中获得抗衰防病的能力，但却对其中的机制不甚明了。

鹿茸干细胞的研究应当起始于1974年，当年Hartwig和Schrudde报道了他们的惊人发现，即鹿角柄和初角茸的发生都来源于覆盖于鹿额外崎(未来生茸区)上的骨膜，即生茸区骨膜(AP)。将AP剔除，使原来生茸部位不能再发起角柄与鹿茸的生长，但如果将AP移植到鹿体的其他部位，在移植的部位都能诱导异位生茸。随后Goss通过实验确定了AP的面积与鹿不同部位的皮肤对异位生茸能力的影响。Li等成功分离并离体培养了AP细胞，这为进一步对AP细胞生物学特性的研究奠定了基础。进一步研究发现，AP与PP细胞都是鹿茸干细胞(ASC)。AP是鹿茸发生的干细胞，而PP是鹿茸再生的干细胞。鹿茸干细胞在分化上介于成体干细胞与胚胎干细胞之间，为干细胞家族增添重要一员。

2月1日，《细胞发现》上发表了我国科学家的研究，通过对包括鹿茸干细胞在内的多种细胞进行代谢层面的分子图谱绘制，寻找究竟是什么样的生命活性物质让鹿茸有再生的能力。

论文截图

“我们的分析既包括鹿茸干细胞，也包括‘再生之王’蝾螈断肢再生的芽基、还包括年轻的灵长类组织以及具有强再生能力的人干细胞。”论文通讯作者之一、中国科学院动物研究所研究员曲静介绍，“把这些细胞进行高精度分析后，我们希望从中找到究竟里面有什么差异成分导致了再生能力的不同”。

由于再生能力在整个进化过程中随着年龄的增长而下降。在这项研究中，研究者从代谢角度出发，提出作为再生能力基础的代谢程序是否可以跨物种保存？

如果是，是否可以利用这些代谢驱动因素来促进组织修复。为此，我们在两个脊椎动物器官再生模型中进行了代谢组学分析：蝾螈肢体胚芽和鹿茸干细胞。为了进一步揭示为什么年轻人比老年人具有更高的再生能力，我们还构建了灵长类动物少年和老年组织以及年轻和老年人类干细胞的代谢谱。在联合分析中，我们发现活跃的嘧啶代谢和脂肪酸代谢与更高的再生能力相关。此外，我们确定了一组跨物种保守的再生相关代谢物效应物。一种这样的代谢物是尿苷，一种嘧啶核苷，它可以使衰老的人类干细胞恢复活力并促进体内各种组织的再生。

干细胞“越老越没用”，还是“越进化越没用”？

在每年的鹿角再生过程中，位于鹿角骨膜的鹿茸干细胞可以分化产生包含血管、软骨、骨、真皮和神经在内的完整鹿角器官。可见，干细胞是再生的“主角”。

“干细胞的再生和修复作用是跨物种的，人类的成体干细胞，也可以对多种组织和器官进行再生修复。”曲静说，但问题是，这种能力随着衰老不断的减弱。

科学家们确定的一个线索是，进化和衰老都会让这种人人梦寐以求的再生能力降低。据此推测：有可能有同样的变化发生在了变老和进化中。

团队决定利用干细胞“越老越没用”的规律，与“越进化再生越难”做比对，向自然界存在的低等动物的再生过程学习、向具有较强再生能力的年轻干细胞学习，揭秘再生超能力。

促再生、抗衰老的关键活性物质浮出水面

“我们选择了代谢这个层面做分析。”曲静说，此前有基因层面、转录组层面的分析研究，虽然代谢层面更复杂、更繁琐，但对生命体的反映更直接，迷惑性的信息更少。更重要的是，进化保守的小分子代谢物没有物种间的免疫排斥反应。

图：不同物种的再生能力差异与转录组之间的关系

图：跨物种再生能力差异与代谢产物的关系

随着生物技术的发展，捕捉代谢小分子的手段不断精进。三羧酸循环代谢，戊糖磷酸代谢，糖原合成代谢、多胺代谢、尿嘧啶代谢、脂肪酸代谢……代谢途径的路线图这些年来被不断“画圆”。

在已有的代谢通路的框架内，研究团队跨物种、跨年龄、跨组织地分析了大量的细胞，发现再生细胞对代谢途径有自己的“偏好”，富集多胺代谢、尿嘧啶代谢、脂肪酸代谢等更频繁地发生。

“我们认为，这些代谢通路是跨物种保守的、与再生密切相关，可能蕴含着再生的密码。” 论文通讯作者之一、中国科学院北京基因组所研究员张维绮说。

同时，研究团队结合已有的人类干细胞衰老研究平台，对潜在的促再生代谢物进行了细致的筛选，最终发现了一种“明星分子”尿苷。

资料显示，尿苷此前作为一种药物具有防治心脑血管疾病等活性。

而在最新的论文中，研究人员通过动物试验证明，用注射、涂抹、口服等方式给小鼠尿苷处理可以促进5种组织器官的损伤后修复。例如，肌肉损伤的小鼠增强了肢体抓力、毛发损伤的小鼠实现了毛发再生、心梗小鼠的心脏收缩力受到增强、小鼠的肝纤维化得以缓解……直接给老年小鼠喂食两个月的尿苷，小鼠的系统运动能力也会显著提升。这些研究证实了尿苷是一种能延缓人类干细胞衰老、促进哺乳动物多组织再生修复的关键代谢物。

图：尿苷对人类间充质干细胞的影响

“我们认为，单一代谢物尿苷能够促进哺乳动物多器官组织的再生修复过程。”张维绮解释，而且年轻人血液中与老年人血液相比具有更高的尿苷含量也侧面证明了这一点。

尿苷分子式

据介绍，该研究获得科技部、国家自然科学基金委、中国科学院及北京市等项目的资助。中科院动物研究所刘光慧研究员、中科院动物研究所曲静研究员、中科院北京基因组研究所张维绮研究员为论文的共同通讯作者。　

另外，梅斯医学出发现，这项研究与一项临床研究结果得到印证。去年一个团队发现，在100名阿尔茨海默病（AD）型痴呆患者的研究中，发现AD患者血液中尿苷水平更低（HR:0.79[0.63～0.99]），见：Alzheimer's & Dementia：低密度脂蛋白胆固醇和尿苷水平预测AD临床进展，这似乎表明尿苷还可能与AD相关。

原始出处：

Liu Z, Li W, Geng L, Sun L, Wang Q, Yu Y, Yan P, Liang C, Ren J, Song M, Zhao Q, Lei J, Cai Y, Li J, Yan K, Wu Z, Chu Q, Li J, Wang S, Li C, Han JJ, Hernandez-Benitez R, Shyh-Chang N, Belmonte JCI, Zhang W, Qu J, Liu GH.Cross-species metabolomic analysis identifies uridine as a potent regeneration promoting factor.Cell Discov. 2022 Feb 1;8(1):6. doi: 10.1038/s41421-021-00361-3