何勇教授：第三代EGFR TKI奥希替尼的一线使用经验探讨
2018-12-12 佚名 肿瘤资讯
当前中国已批准第三代EGFR TKI奥希替尼用于突变非小细胞肺癌（NSCLC）的二线治疗，并在不久前纳入中国国家医保目录。当前，NCCN指南已将奥希替尼纳入EGFR突变NSCLC的一线推荐优选方案。国内医生对于一线应当优先使用一代/二代TKI、耐药后再使用三代TKI还是一线就应该直接使用疗效和安全性更好的三代TKI尚存争议。
当前中国已批准第三代EGFR TKI奥希替尼用于突变非小细胞肺癌（NSCLC）的二线治疗，并在不久前纳入中国国家医保目录。当前，NCCN指南已将奥希替尼纳入EGFR突变NSCLC的一线推荐优选方案。国内医生对于一线应当优先使用一代/二代TKI、耐药后再使用三代TKI还是一线就应该直接使用疗效和安全性更好的三代TKI尚存争议。
NCCN指南将三代EGFR TKI奥希替尼纳入优选推荐，将推动中国医生更为重视奥希替尼一线应用的意义和价值
对于EGFR敏感突变阳性的晚期非小细胞肺癌（NSCLC），由于二代和三代TKI药物刚刚进入临床使用，因此中国目前的一线标准治疗仍是一代EGFR TKI，二代和三代的临床应用比例相对还较小。然而，大家对于三代EGFR TKI的关注程度非常高。2019年第一版的NCCN指南将三代EGFR TKI奥希替尼作为优选推荐，这也将推动中国的临床医生更多的考虑奥希替尼在一线治疗中的应用价值和意义。我认为推荐患者一线使用三代EGFR TKI具有很多临床优势。
一线治疗使用一代/二代TKI，后续有机会使用三代TKI的患者比例很少，因而奥希替尼应当推荐尽早使用
从理论上分析，一线治疗中先使用一代或者二代EGFR TKI治疗的患者，有机会在二线接受三代EGFR TKI治疗的比例只有50%左右。然而真实世界的临床研究显示，这个比例还要低很多。FLAURA真实世界研究中，允许标准治疗组耐药患者发生T790M突变时交叉到奥希替尼组进行治疗，即便如此，有机会二线使用奥希替尼治疗的患者也只有20%左右。今年WCLC报道的数据表明，无论是在日本还是在美国的真实世界使用中，能够在二线使用奥希替尼治疗的患者均不超过20%。
很多人所认为的先使用一代/二代EGFR TKI治疗，耐药发生后还有三代EGFR TKI可以选用的观点，实际上是忽略了影响后线治疗的诸多因素。而这些因素常常导致患者丧失使用三代EGFR TKI的机会。影响患者后线是否有机会接受三代EGFR TKI治疗的因素包括：第一，患者在一线治疗后，接受后线治疗的意愿；第二，患者的身体状况是否允许后线治疗，如患者可能无法进行组织活检；第三，一线耐药后能否检出T790M突变，如果不能检出，那么后续治疗也无法接受奥希替尼治疗；第四，患者的经济情况是否能承担进一步的治疗费用。这些因素都是真实世界中可能会影响患者后线接受奥希替尼治疗，从而导致后线有机会接受奥希替尼治疗患者比例很少的原因。
推荐患者一线使用奥希替尼的临床优势：更长PFS、更小毒副反应、有效预防和控制脑转移、更长生存获益
在临床实践中，我个人相对更愿意一线即推荐患者接受三代EGFR TKI奥希替尼治疗。即便在NCCN指南还没有相关推荐时，对一些有意愿、经济条件允许的患者，我们在一线治疗中已推荐患者使用奥希替尼治疗。我们的推荐主要基于以下原因：首先，临床研究表明，奥希替尼可使患者获得更长的PFS，达18.9个月，明显优于一代和二代EGFR TKI；其次，奥希替尼的毒副反应相对比较小，因毒副反应引起停药的占比仅为5%左右；第三，奥希替尼具有很好的透过血脑屏障的能力，能够有效控制脑转移的病灶，甚至可以预防及延缓脑转移的发生；第四，奥希替尼可使更多患者获得更长的生存获益，分析显示使用奥希替尼治疗患者的OS更长。
优选推荐一线使用奥希替尼的患者：原发T790M突变患者、脑转移患者、生活质量要求高的患者、经济条件好的患者。
在不考虑经济因素的情况下，EGFR突变的晚期NSCLC患者均应推荐使用奥希替尼作为一线治疗。其中，有四类患者可以作为一线使用奥希替尼的优选推荐人群：第一类是原发T790M突变的患者；第二类是已经发生脑转移的患者；第三类是对生活质量有较高要求的患者；第四类是经济条件好的患者。
实际上，目前国内一线使用奥希替尼治疗的比例相对比较少，对于奥希替尼一线使用的耐药机制以及应对耐药的手段尚不清楚。因而，当前一线使用奥希替尼治疗的比例还较低，大多为原发T790M突变患者或是有脑转移的患者。随着对一线应用耐药机制研究的逐步深入，对奥希替尼的一线应用和针对耐药的治疗会有更多的信心。
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