吴一龙教授：Ⅲ期不可切除NSCLC治疗新标准确立后的重新审视
2019-06-25 佚名 肿瘤资讯
2019年6月21-22日，由中国抗癌协会肺癌专业委员会主办、上海交通大学附属胸科医院承办的“2019全国肺癌大会”在上海隆重召开，会议围绕肺癌的手术治疗、放射治疗、精准及免疫治疗、多学科协作等议题展开，邀请到国内外肺部肿瘤领域众多知名学者、临床专家及优秀中青年才俊，致力于促进中国肺癌诊疗的发展和进步。
2019年6月21-22日，由中国抗癌协会肺癌专业委员会主办、上海交通大学附属胸科医院承办的“2019全国肺癌大会”在上海隆重召开，会议围绕肺癌的手术治疗、放射治疗、精准及免疫治疗、多学科协作等议题展开，邀请到国内外肺部肿瘤领域众多知名学者、临床专家及优秀中青年才俊，致力于促进中国肺癌诊疗的发展和进步。
Ⅲ期非小细胞肺癌异质性大，治疗争议多
众所周知，Ⅲ期非小细胞肺癌是一组异质性非常强的疾病，主要源于其所涉及的治疗手段非常多，如手术、化疗、放疗等都会参与到治疗之中，Ⅲ期非小细胞肺癌的复杂性就在于此。临床实践中会将肺癌分成可治愈和不可治愈两大类，能够治愈的肺癌意味着有手术干预的机会，部分患者能够真正实现治愈，如Ⅰ期患者的5年生存率可达到80%，10年生存率可达70%，而Ⅲ期患者如果能手术治疗，5年生存率也可达到30%，不能手术则只有15%左右。因此Ⅲ期患者首先要确定是否可行手术治疗。可手术患者按照可手术的流程组织多学科诊疗，不可手术患者按照不可手术的流程进行多学科治疗。
判断是否可手术的标准在学术界已有共识，主要与淋巴结状态相关，共分为4种情况，分别是ⅢA1、ⅢA2、ⅢA3和ⅢA4，ⅢA1和ⅢA 2患者术前未发现纵隔淋巴结转移，术后发现转移；如果是术前CT已发现纵隔淋巴结增大且超过2.5厘米，此时属于不可切除；介于两者之间的患者，影像学可见到增大淋巴结，但未超过标准，而且只是1站或2站淋巴结转移，而非广泛转移，这类患者统称为潜在可切除。目前在治疗上争议最多的就是这部分潜在可切除患者。余下的ⅢB和ⅢC期均属于不可手术的Ⅲ期非小细胞肺癌。
PACIFIC研究对临床实践的影响
正如刚才所说，除了符合手术标准以及存在争议的ⅢA期肺癌患者，余下的ⅢB和ⅢC期患者不可手术，过去很长时间内，这类患者的标准治疗是放疗与化疗联合治疗，既可以同步，也可以序贯，但同步放化疗较序贯放化疗的疗效更好，因此同步放化疗是目前的标准治疗，但疗效并不是特别让人满意，一直缺少5年生存率的报告，只有小样本研究的3年生存率，约为30%左右。
2017年PACIFIC研究结果公布，研究中采用同步放化疗之后，给予PD-L1单抗：Durvalumab（简称“I”药）巩固治疗，可以明显延长Ⅲ期非小细胞肺癌患者的PFS和OS，因此结果公布后，2018年开始，Ⅲ期不可切除非小细胞肺癌同步放化疗后采用免疫巩固治疗就成为新的标准治疗。从这里可以看出，判断治疗方法能否成为标准治疗的唯一指标就是能否延长生存，Ⅲ期不可切除非小细胞肺癌加用Durvalumab治疗能够改善生存率，所以称之为标准治疗毫无疑义。2019年ASCO报道了PACIFIC研究的3年生存率，同样令人欣喜，巩固治疗组为57%，对照组为43.5%，这使得人们对未来更长生存更有信心。所以时至今日，Ⅲ期不可切除非小细胞肺癌同步放化疗后免疫巩固治疗，已完全成为标准治疗。
Ⅲ期不可切除非小细胞肺癌标准治疗确立之后的重新审视
任何标准治疗确立后，都要进一步在实践中评判其覆盖人群与疗效。当去仔细审视就会发现，Ⅲ期不可切除非小细胞肺癌患者中，施行同步放化疗的患者比例并不高，欧美国家中美国最高，可以达到40%，欧洲多在30%，英国甚至未达到20%，中国最多只有1/3的Ⅲ期不可切除患者接受了同步放化疗，这意味着Ⅲ期不可切除非小细胞肺癌患者大部分接受的不是同步放化疗。因此目前非常严峻的问题是，序贯放化疗的患者能否采用免疫治疗巩固维持，这个问题目前还没有答案。为此中国启动了PACIFIC5研究，该研究入组患者既包括同步放化疗患者也包括序贯放化疗患者，拟验证序贯放化疗患者免疫治疗疗效是否与同步放化疗患者一致，目前研究正在进行中。
另一方面，包括中国在内的东亚国家，非常特别之处在于有较多的EGFR突变和ALK融合患者，靶向治疗在这些患者治疗中发挥了非常重要的作用，在IV期肺癌的研究中，免疫治疗对这类患者的疗效并不是特别好。PACIFIC研究中包括了很小数量的这类患者（43例患者，约占研究人群的6%），PACIFIC5研究设计时，考虑到这类患者数量非常大，纳入研究后可能会影响结果，因此将EGFR与ALK阳性患者排除在外，兼顾了中国的这种特殊情况。从今天掌握的知识看，我个人认为有驱动基因突变Ⅲ期患者的治疗可以不按照目前的同步放化疗序贯免疫治疗的标准，而是纳入靶向治疗。未来会将Ⅲ期不可切除肺癌患者分为两类，一类是EGFR突变或ALK阳性，一类是野生型，第一部分患者应采取靶向治疗与手术或是与放疗联合，第二部分患者应采取免疫治疗与放化疗联合。
未来免疫治疗在早期肺癌的应用前景
晚期非小细胞肺癌免疫治疗的成功必然将推动免疫治疗前移，PACIFIC研究就是免疫治疗前移的力证，从Ⅳ期推进到Ⅲ期。未来能否将免疫治疗用于可手术患者，早已开始研究尝试，其中最著名的就是BR31研究，该研究中对手术治疗后的患者给予Durvalumab维持治疗，这项大型临床研究需全球入组1300余例患者，中国CTONG也参与了这项研究，目前全球已经入组1100余例患者，预计在2019年10月结束入组，但因为术后辅助治疗研究需时较长，预计入组结束后还要2～3年才有结果公布。全球现在有多个类似研究正在进行中，但都远远落后于BR31研究。
此外根据一些研究的初步结果，目前正在考虑将免疫治疗作为新辅助治疗，2017年开始有初步结果，2018年CHECKMATE-159研究虽然只入组21例患者，但结果依旧发表在《新英格兰医学杂志》上，至此之后新辅助免疫治疗成为非常热门的研究领域。时至今日已初现端倪，新辅助免疫治疗能够大大提高有效率，提高治疗反应率，病理学完全缓解率提高到40%～80%，这是非常有前景的结果。结合CTONG1103和1104研究，我个人认为，免疫治疗完全可能不走寻常路，新辅助免疫治疗可能较辅助免疫治疗发挥更为重要的作用。
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#新标准#
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越来越精细化了，这是学科发展的必然趋势
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NSCLC下一步突破在于新靶点了，靶向治疗和免疫治疗基本见顶了，再有新的就需要新机制了
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