Acta Neuropathologica: 在MS模型中,小胶质细胞上的TREM2激活促进髓鞘碎片清除和髓鞘再形成

2020-09-21 MedSci原创 MedSci原创

多发性硬化症(multiplesclerosis,MS)是中枢神经系统(CNS)的一种慢性脱髓鞘疾病,其发病机制涉及炎症和神经退行性病变。

多发性硬化症(multiplesclerosis,MS)是中枢神经系统(CNS)的一种慢性脱髓鞘疾病,其发病机制涉及炎症和神经退行性病变。目前的MS免疫调节疗法针对中枢神经系统炎症,而仍缺乏能够再生髓鞘和阻止疾病进展的治疗方法。少突胶质前体细胞(OPCs)是广泛分布于中枢神经系统的多能祖细胞,可分化为成熟的少突胶质细胞(OLs)以维持再髓鞘化。在MS中,OPC产生的OLs受损会导致持续性脱髓鞘、髓鞘碎片堆积和轴突损伤,其临床表现为神经功能障碍。有效的髓鞘碎片的清除和吞噬细胞的清除是消除抑制信号干扰OPC激活,招募到脱髓鞘和/或分化成有髓成熟OLs的关键。小胶质细胞对于清除脱髓鞘区域的髓鞘碎片至关重要,这是实现再髓鞘化的关键步骤。TREM2由小胶质细胞表达,并促进小胶质细胞的存活、增殖和吞噬活性。

在本文中,我们证明了在MS患者的中枢神经系统活动性脱髓鞘病变中,TREM2在富含髓鞘的吞噬细胞上高度表达。在基因表达研究中,TREM2基因缺陷患者的巨噬细胞显示出吞噬途径的缺陷。用一种新的TREM2激动剂抗体治疗能促进CNS脱髓鞘模型中髓鞘碎片的清除,其作用包括促进髓鞘的吸收和降解,从而加速小胶质细胞清除髓鞘碎片。最重要的是,小胶质细胞上抗体依赖的TREM2激活增加了脱髓鞘区域少突胶质细胞前体的密度以及成熟少突胶质细胞的形成,从而增强了髓鞘再生和轴突完整性。这些结果是相关的,因为他们提出TREM2对小胶质细胞是一个潜在的新目标,从而促进再髓鞘化。

方法:将6-8周龄的Trem2+/-小鼠静脉注射AL002a。注射后48小时,在与PBS融合后取出大脑,显微解剖以分离松质体(CC)和皮层(Ctx),并立即在液氮中冷冻。将组织溶解在N-Per裂解缓冲液(87792,ThermoFisher)中,并使用Pierce-Bicinonic acid(BCA)蛋白质分析试剂盒(23227,Thermo-Scientific)测量细胞蛋白质含量。用小鼠Trem-2b/Fc嵌合体(R&D系统)作为捕获抗体,4℃下在PBS中的96孔Meso-Scale Discovery(MSD)板上包被过夜。洗涤后,用结合缓冲液(PBS中3%的BSA)在37°C下封孔1h。样品和标准品的滴定在室温(RT)下在振动筛上以500 rpm培养1 h。为了检测,(0.5mg/ml)磺基标记山羊抗鼠IgG(MSD)被添加到平板中。清洗后,加入读取缓冲液,在扇形成像仪上读取板。在不同步骤之间用0.05% Tween 20在PBS中洗涤三次。抗体含量标准化为血清和蛋白质含量。

总而言之,我们的研究表明,针对CNS中小胶质细胞的TREM2靶向治疗策略是可行的,并且可能是一种有希望的MS干预措施,以促进小胶质细胞清除髓鞘碎片,有利于OPCs的招募,以及它们随后分化为成熟的髓鞘生成少突胶质细胞,最终导致再生髓鞘和轴突保护。

Cignarella, F., Filipello, F., Bollman, B. et al. TREM2 activation on microglia promotes myelin debris clearance and remyelination in a model of multiple sclerosis. Acta Neuropathol 140, 513–534 (2020).



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