Molecular Psychiatry :血液中的免疫和凝血成分可能导致精神病

2021-07-18 MedSci原创 MedSci原创

精神分裂症等精神障碍属于最严重的精神障碍,会造成巨大的个人和社会成本 。早期识别和干预与改善症状和功能结果相关。但是仅根据临床症状很难预测风险,只有约 20-35% 的 临床高危CHR 个体在 3 年

精神分裂症等精神障碍属于最严重的精神障碍,会造成巨大的个人和社会成本 。早期识别和干预与改善症状和功能结果相关但是仅根据临床症状很难预测风险,只有约 20-35% 的 临床高危CHR 个体在 3 年内出现精神病。因此,迫切需要确定临床上可转化的精神病风险的早期生物标志物。

最近,已发现基线血浆蛋白质组学生物标志物(主要是补体和凝血途径的组成部分)可以准确区分是否继续发展为首次精神病发作的 CHR个体 。这表明这些系统的失调可能在早期检测中发挥关键作用,并可能提供对精神病早期病理生理学的见解。

一项发表在Molecular Psychiatr 的研究表明,凝血和第一线免疫系统的中断可能是导致精神病发展的因素。这项工作提出,免疫防御机制的改变——包括血液凝固——会导致炎症风险增加,从而增加精神疾病发生的风险。

之前的研究已经确定了参与先天免疫系统和血液凝固网络的血液蛋白是与精神病有关的关键因素。所以在该项研究中研究人员分析了这些研究并提出了一种新理论,该理论认为这两个系统的失衡会导致炎症,进而导致精神病的发展。

新理论进一步完善了流行的“二次打击”假说,即早期的遗传和/或环境因素破坏了正在发育的中枢神经系统(“第一次打击”),并增加了个体对随后的后期环境破坏的脆弱性。 “二次打击”)。

精神病患者补体和凝血功能障碍的证据

精神病的病理生理学是复杂的,在整个发育过程中确定了多种异质的生物和环境因素 。炎症和免疫激活与精神障碍如精神分裂症和双相情感障碍以及其他主要精神障碍有关。在一项研究中,发现与对照相比,精神分裂症患者的死后脑样本中补体成4 C4 RNA 表达增加,并且在免疫组织化学分析中发现 C4 RNA 表达定位于神经元和突触。C4A 在小鼠中的过度表达显示皮质突触密度降低、突触的小胶质细胞吞噬增加以及小鼠行为改变。

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感染和炎症(遗传性和获得性风险)影响精神病进展的机制

 补体和凝血途径的生理作用

补体和凝血途径是宿主防御病原体感染和损伤的核心。补体系统是先天免疫防御的关键组成部分。它由血浆和细胞结合蛋白组成,通过三种不同的途径激活:

经典途径(CP,抗体-抗原复合物)、凝集素途径(LP,碳水化合物)和替代途径(AP,接触激活)会聚在 C3 激活水平,导致形成膜攻击复合物。

先天免疫防御机制可以触发凝血以限制病原体的侵袭性以及对损伤做出反应,通过内在(接触激活)或外在(组织因子 (TF))途径激活形成纤维蛋白 。这随后由纤溶酶原激活介导的纤维蛋白溶解调节。凝血和炎症之间分子串扰的证据增加 表明凝血激活可以增加炎症,这反过来又会放大凝血 。

补体和凝血蛋白合成

为应对感染或损伤,免疫细胞表达炎症介质,如细胞因子,细胞因子的分泌导致肝细胞分泌急性期蛋白,包括补体和凝血蛋白。对细胞因子信号的急性期反应会引起血浆蛋白质组的深刻变化。有证据表明精神分裂症患者的IL-6 水平升高,并且观察到其他促炎细胞因子在后来发展为精神病的 CHR 个体中增加。

补体和凝血途径激活

补体和凝血蛋白通常作为酶原或前因子在血浆中循环,它们必须通过通路特异性激活机制通过有限的蛋白水解转化为活性酶或辅因子。补体激活依赖于对局部分子模式的识别,这会触发蛋白水解,而调节成分支持在消除触发因素后清除炎症介质 。一旦被触发,蛋白质的强大级联样激活会导致: 标记为吞噬清除的病原体或细胞的调理作用(C3b,iC3b(AP);C4b(CP,LP));产生促进白细胞趋化性的信号分子(C5a);和直接细胞裂解和杀伤 (C5b-9) 。除了杀死病原体外,补体激活还促进免疫复合物或凋亡细胞的清除,并充当先天免疫和适应性免疫之间的接口 。凝血 TF 通路需要将 TF 暴露在血浆中,而内在(FXII 介导的)通路是通过与阴离子表面接触而触发的,两者都在凝血酶介导的纤维蛋白凝块形成时会聚 。

凝血与先天免疫有关,因为它还通过限制病原体传播和支持病原体杀死来促进宿主 - 病原体防御 。

补体和凝血系统的失调是由蛋白水解途径的持续激活(例如,通过未解决的长期感染)或调节不足(例如,由于遗传或获得性缺陷)引起的。这可能直接导致病理或导致感染相关并发症,如血栓形成。

精神病谱系障碍中血浆蛋白的变化

越来越多的文献支持(神经)炎症在精神病发病机制中的重要作用 。几项研究表明,在精神病经历或精神病发作前数年,血浆蛋白水平会发生变化 。这些强调了纵向研究对识别潜在病理生理改变的重要性,例如观察到的与补体和凝血途径相关的改变。

大脑中的补体和凝血

所有补体成分都可以在大脑中局部产生 。在精神病病理生理学方面,补体和凝血系统在大脑中的局部作用尚未完全确定。

由促炎细胞因子调节的局部补体合成在人星形胶质细胞和小胶质细胞的阿尔茨海默病背景下得到证实,在这种背景下,主要用于帮助清除凋亡细胞或碎片 。在胎儿发育过程中,补体蛋白有助于多种神经发育过程,补体经典通路 (CP) 成分已被描述为有助于突触消除 和小胶质细胞介导的突触修剪。另一方面,过度的突触修剪不仅与发育和脑部疾病有关,而且与出生后中枢神经系统的正常发育有关 。因此,大脑中补体表达的改变和失调可能导致突触修剪增强、神经元损伤和神经毒性,如神经炎症和神经退行性疾病 。

凝结部件,特别是纤溶酶原激活系统,影响脑功能[的许多方面,神经炎过程,和神经变性,其中的证据表明,血纤维蛋白的增加轴突损伤,小胶质细胞活化,并在神经炎性临床严重程度疾病 。此外,血脑屏障破坏后的纤维蛋白原泄漏会导致中枢神经系统先天免疫的激活。和中枢神经系统中的纤维蛋白(原)沉积物在神经退行性疾病和其他疾病中具有致病作用 。纤维蛋白原可以通过 CD11b/CD18(补体受体 3)驱动神经炎症反应,并诱导小胶质细胞介导的突触消除,而不同凝血因子的沉积可能引发炎症恶化 。例如,凝血因子TF,凝血酶,纤维蛋白原或描述为在疾病模型炎症的潜在驱动。

补体和凝血成分在神经发育和 CNS 功能中的这些不可或缺的作用,连同观察到的补体和凝血变化,将血液中的全身变化与突触可塑性的变化、神经炎症的易感性和大脑中的神经变性联系起来。

补体和凝血在发育过程中的作用

一个显着的潜在产后影响因素是童年的逆境。有童年逆境史的个体具有较高水平的急性和慢性炎症循环标志物。暴露于压力是与神经炎症和神经退行性疾病相关的炎症的触发因素 。最近的证据表明,压力可以激活大脑和外周的炎症反应 。我们观察到暴露于慢性社会压力的小鼠中许多补体蛋白的表达失调,这些变化的方向与进展为精神病经历的受试者相同。这表明补体水平的改变也可能反映了压力的暴露。

补体是针对微生物感染的早期免疫反应的组成部分,这是公认的精神病风险因素。例如,母体在妊娠早期感染流感或弓形体病与后代患精神分裂症的风险增加有关 ,以及在生命后期导致风险的出生后感染。虽然增强的炎症补体表型应该支持感染的消退,但如果无法在攻击后重建体内平衡,这可能会导致慢性炎症

早期识别和治疗显着改善了精神病的临床结果。我们的理论可能为精神病的生物标志物提供进一步的步骤,并允许识别早期和更有效治疗的治疗靶点,”该研究的联合第一作者 Melanie Föcking 博士说。 RCSI 精神病学系精神病学神经科学论文和讲师。

 

参考文献 Meike Heurich et al, Dysregulation of complement and coagulation pathways: emerging mechanisms in the development of psychosis, Molecular Psychiatry (2021). DOI: 10.1038/s41380-021-01197-9

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