期刊速递丨注意！雄激素剥夺治疗可能导致前列腺癌患者老年痴呆

原创天明梅斯肿瘤新前沿

前列腺癌是发生在前列腺的一种上皮性恶性肿瘤。随着社会的发展，由于人口老龄化、生活节奏加快以及久坐不动等，前列腺癌的发病率越来越高。

2018年，前列腺癌造成全球超过350000例死亡，是男性与癌症相关死亡的第五大病因。当患者确诊时，约有5％的患者存在转移。大多数前列腺癌相关死亡是由于局部晚期或转移性疾病所致。

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为什么是雄激素剥夺疗法？

雄性激素睾酮的合成受到体内一系列生理过程的精密调控。当我们的身体检测到血清中睾酮水平低时，下丘脑开始分泌促黄体激素释放激素（LHRH），垂体腺接收到LHRH信号后，会激活LH （促黄体生成激素）的合成。LH到达睾丸后，最终诱导睾酮的合成。雄性激素睾酮和二氢睾酮通过雄激素受体（AR）发挥生理作用，对于正常的前列腺发育至关重要，但也通过调节细胞增殖和分化来促进前列腺肿瘤的生长。大多数前列腺癌细胞表达AR。

在前列腺癌细胞中，二氢睾酮（DHT）由睾酮转化而来。DHT与前列腺癌细胞的AR结合，激活雄激素响应基因，并最终在前列腺癌细胞的增殖中发挥重要作用。因此，理论上通过手术或医学去势去除雄激素可以抑制大多数前列腺癌细胞的生长，即雄激素剥夺疗法（ADT）。雄激素剥夺疗法包括应用促性腺激素释放激素（GnRH）拮抗剂、GnRH激动剂、抗雄激素药物治疗和睾丸切除术。

睾丸激素的合成过程

雄激素剥夺疗法做错了什么？

雄激素剥夺疗法（ADT）作为治疗转移性前列腺癌的常用方法，为前列腺癌患者带来希望。然而研究发现，尽管ADT可以提高前列腺癌患者生存率，但也可能导致严重的不良事件，如骨质疏松、心血管疾病、肥胖等。

2015年研究人员对前列腺癌患者电子病历数据进行回顾性分析研究，发现了雄激素剥夺疗法另一个潜在副作用，即可能增加前列腺癌患者的老年痴呆症或阿兹海默症（AD）的风险。

另一项16年发表的研究也同样证实这样的结果。然而英国一项基于大规模人群的关于ADT与痴呆风险之间关系的观察性研究报告了不一致的结果，发现ADT与老年痴呆或AD没有关联。

雄激素剥夺治疗（ADT）阻断下丘脑-垂体轴的作用机理

需要指出的是，即使通过抑制雄激素的产生或阻断雄激素受体的作用，不同的ADT对促卵泡激素（FSH）和LH水平的影响表现也有所不同。GnRH拮抗剂会降低血清中FSH和LH水平，而抗雄激素药物和睾丸切除术则恰恰相反。持续使用GnRH激动剂可抑制LH，但是FSH会随时间逐渐增加。

据报道，患有老年痴呆症或AD的男性患者体内FSH和LH水平升高。这些研究结果表明，痴呆症的风险或因ADT类型而异。

也许雄激素剥夺疗法没有错

最近研究人员以台湾地区2008年1月1日至2015年12月31日期间新诊断为前列腺癌的40岁以上的23651名男性作为研究对象，跟踪研究了患者经不同雄激素剥夺疗法后患有老年痴呆或AD的情况。

研究人员依据接受的疗法不同将患者分为未接受ADT、接受GnRH拮抗剂药物治疗、接受抗雄激素药物治疗和接受睾丸切除术4个组，在随访期间，研究人员确定并记录了病人患有老年痴呆或AD的情况。

研究结果表明，在这个包含超过2万名前列腺癌患者的研究中，与未接受ADT的患者相比，接受抗雄激素药物治疗的患者老年痴呆或AD的患病风险增加，而接受GnRH拮抗剂或睾丸切除术的患者与未接受ADT的患者相比，痴呆或AD的风险无显著性差异。

这项研究表明，雄激素剥夺疗法与老年痴呆或AD的关系不能一概而论，而是与ADT疗法种类相关！

雄激素受体mRNA的合成及其在大脑高级性中枢的表达

自大约70年前Huggins和Hodges提出激素治疗以来，雄激素剥夺治疗就在前列腺癌的治疗中起着重要的作用。

雄激素受体mRNA在脑前额叶，顶叶和海马体中广泛表达，而这些大脑区域与记忆和高级认知功能密切相关。睾酮及二氢睾酮对雄激素受体具有较高的亲和力，因此在维持认知功能中起重要作用。

雄激素剥夺疗法虽然可以通过降低患者体内雄激素的水平达到治疗前列腺癌的目的，但同时可能导致患者出现认知障碍。

深入了解不同ADT类型是否会增加患者患有老年痴呆或AD风险有助于根据ADT类型对前列腺癌患者痴呆风险进行严格评估，从而根据患者情况选择适宜的ADT疗法，但研究人员认为仍然需要更多研究来证实这些结果。

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