Front Mol Neurosci：机械应力下牙周膜成纤维细胞与感觉神经元之间的P物质双向信号传导研究

尽管正畸治疗对口腔健康和功能有显著益处，但它常常伴随明显的疼痛。临床上，正畸疼痛通常在诸如矫治器激活或常规调整等治疗步骤后的24小时内达到峰值。这对患者的健康质量和依从性产生了负面影响，进而影响治疗时长和效果。疼痛感知的潜在机制涉及牙周膜（PdL）内伤害性感觉神经元的激活，牙周膜是一种将牙齿固定在牙槽骨上的结缔组织。该组织由主要来自三叉神经的感觉神经纤维高度支配。这些纤维由Aδ纤维和C纤维组成，在将伤害性信号传递到中枢神经系统方面起着关键作用。 正畸疼痛和牙齿移动是两个相互关联、相互依存的事件，它们共同的生物学机制包括由牙周膜细胞（主要是成纤维细胞（PdLFs））引发的无菌性局部炎症。受压的PdLFs通过分泌多种细胞因子，包括白细胞介素-1β（IL-1β）、IL-6、肿瘤坏死因子α（TNF-α）和环氧化酶-2（COX-2），促进促炎微环境的形成。除了刺激免疫细胞和骨重塑细胞外，这些炎症信号还可能导致伤害性致敏，并将PdLF介导的反应与正畸疼痛联系起来。此外，受压的PdLFs分泌的核因子κB受体活化因子配体（RANKL）水平增加，该配体与其在破骨细胞前体上表达的受体RANK结合。

骨保护素（OPG）作为RANKL的诱饵受体，其由PdLFs分泌的量在机械压缩下会减少。因此，机械应力诱导的RANKL/OPG比率的增加促进了破骨细胞的分化和骨吸收，这是正畸牙齿移动（OTM）的关键参数。 除了在感觉传递中的作用外，支配的感觉神经元还通过释放神经肽积极调节局部炎症反应。速激肽是一类神经肽家族，P物质（SP，基因：TAC1）是疼痛处理和炎症调节中的一种重要介质。传统上，SP被认为是从感觉神经元释放的神经递质，主要通过在多种细胞类型中表达的神经激肽-1受体（NK1R）发挥作用。SP激活NK1R会导致促炎细胞因子的释放、血管扩张和血管通透性增加，从而促成正畸牙齿移动期间观察到的炎症反应。 在正畸患者的龈沟液中，以及在实验性正畸动物模型的牙周膜和牙髓中，均检测到了SP，其水平在施加正畸力后24小时达到峰值。这种时间模式与正畸患者报告的疼痛感知相关。尽管传统上被认为是一种神经递质，但最近的证据表明，在正畸牙齿移动期间，非神经元细胞也可能导致SP水平的升高。具体而言，牙髓成纤维细胞（DPFs）已被证明在响应机械力时会上调SP的表达。鉴于这些发现以及之前观察到的牙周膜中SP的增加，我们假设PdLFs可能是另一种非神经元来源。鉴于在感觉神经元中观察到的NK1R表达，特别是在三叉神经Aδ纤维和C纤维中，我们因此提出，成纤维细胞来源的SP可能有助于它们的激活，可能影响疼痛感知。因此，本研究的目的是研究PdLFs与感觉神经元之间潜在的SP介导的相互作用，特别关注正畸牙齿移动期间的炎症反应和破骨细胞生成。

方法:通过qRT-PCR、蛋白质印迹和ELISA对受压的人PdLFs中的TAC1和SP水平进行定量。将其条件培养基应用于感觉样SH-SY5Y神经元，并通过形态特征、cFOS表达和钙内流评估其激活情况。相反，用辣椒素激活的SH-SY5Y神经元的条件培养基刺激PdLFs。随后，评估PdLFs的细胞因子表达、RANKL/OPG比率以及免疫细胞和破骨细胞的激活情况。

结果:压缩力诱导受压的PdLFs中TAC1表达和SP分泌呈时间和强度依赖性增加，在24小时达到峰值。受压的PdLFs显著增加了感觉神经元的神经突复杂性、cFOS水平和钙内流，表明它们被激活。相反，激活的神经元在PdLFs中引发了强烈的促炎反应以及破骨细胞生成增加。

讨论：牙周膜成纤维细胞可以作为调节感觉神经元激活的新型非神经元SP来源。相反，成纤维细胞也受到SP的刺激，影响炎症和破骨细胞生成。这些发现强调了PdLF和感觉神经元来源的SP的动态作用，这可能有助于正畸牙齿移动期间的疼痛感知和炎症性骨重塑。

原始出处：

Symmank J;  Löffler L;  Schulze-Späte U; Bidirectional substance P signaling between periodontal ligament fibroblasts and sensory neurons under mechanical stress.Front Mol Neurosci 2025;18:1583908