【盘点】2020年6月18日Blood研究精选

2020-06-20 MedSci原创 MedSci原创

2020年6月18日Blood研究精选

【1】EPCR缺陷与血友病性关节病
 
 
凝血因子VIIa(FVIIa)与内皮细胞蛋白C受体(EPCR)结合可以诱导抗炎信号,保护血管屏障的完整性。近日研究人员探讨了FVIIa与EPCR相互作用在血友病发病机制及rFVIIa治疗中的潜在作用。
 
在FVIII-/-小鼠中,EPCR缺陷可显著减轻的血友病滑膜炎的严重程度。EPCR缺陷减少了关节出血后滑膜中IL-6分泌、巨噬细胞浸润和新血管生成。单剂rFVIIa足以完全预防EPCR-/-FVIII-/-小鼠发生较轻微的血友病滑膜炎。EPCR高表达FVIII-/-小鼠与FVIII-/-小鼠发生血友病关节病的情况无明显差异,3种剂量的rFVIIa对这些小鼠的血友病滑膜炎有部分保护作用。与EPCR缺陷可预防血友病关节病的数据一致,单剂EPCR阻断单克隆抗体可显著减少关节出血的FVIII-/-小鼠的血友病滑膜炎。
 
【2】miR-146a缺失、IL6/TNFD诱导性炎症与髓系恶性肿瘤
 
 
衰老与造血系统的显著变化有关,包括炎症增多、造血干细胞(HSC)功能受损和髓系恶性肿瘤的发病率增加。衰老性炎症(inflammaging)被认为是HSC功能年龄相关改变和髓系恶性肿瘤的一个驱动因素。近日研究人员发现在AML患者中miR-146a缺失是导致衰老相关炎症的一个原因。
 
在年老的野生型小鼠中,miR-146a的表达下降;在年轻的miR-146a缺失小鼠中,miR-146a的缺失促进了的HSC提早衰老和炎症的产生,而且提前发生了衰老相关的髓系恶性肿瘤。通过单细胞法测定HSC的静息性、干性、分化潜能和表观遗传状态,以探讨HSC的功能和群体结构,结果发现miR-146a缺失使原始的、静止的一个HSCs亚群耗竭。DNA甲基化和转录组谱提示NF-κB、IL-6和TNF作为HSC功能障碍的潜在驱动因子,激活炎症信号转导,促进成熟的miR-146a-/-髓系和淋巴样细胞分泌IL6和TNF。通过靶向Il6或Tnf减轻炎症足以恢复miR-146a-/-HSC的单细胞功能和亚群结构,并降低miR-146a-/-小鼠的血液恶性肿瘤发生率。miR-146a-/-HSCs对IL6刺激的敏感性增强,提示miR-146a缺失可通过细胞外源性炎症信号和细胞内在炎症敏感性增强来影响HSC功能。
 
【3】Ldb1在原癌基因Lmo诱导性胸腺细胞自我更新和T-ALL中的重要作用
 
 
原癌基因Lmo2的延长或表达增强与一种重度急性T淋巴细胞白血病(T-ALL)相关,被称为早期T祖细胞ALL (ETP-ALL)。一直以来,都认为Lmo2通过作为多亚基转录复合物的组成部分发挥作用,该复合物包含普遍存在的适配器Ldb1以及b-HLH和/或GATA家族转录因子,但缺乏直接支持该机制的实验证据。
 
近日研究人员在Lmo2转基因小鼠T-ALL模型中,通过条件敲除胸腺细胞中的Ldb1来研究Ldb1在Lmo2诱导性T-ALL中的意义。研究结果显示,Ldb1在Lmo2诱导性胸腺细胞自我更新和胸腺细胞耐放射以及白血病前胸腺细胞-显性T-ALL转变中均具有至关重要的作用。此外,Ldb1还参与未成熟性Lmo2转基因胸腺细胞中异常白血病前ETP基因表达特征的获得。在白血病前Lmo2转基因胸腺细胞中,在关键上调的T-ALL驱动基因(Hhex、Lyl1和Nfe2)的启动子上发现了Ldb1和Lmo2的共结合,而在Cre介导的Ldb1的缺失后,Ldb1和Lmo2在这些位点的结合都减少了。
 
【4】BTK抑制剂疗法可有效治疗venetoclax耐药性CLL
 
 
高活性BTK抑制剂(BTKi)和BCL2抑制剂venetoclax改变了慢性淋巴细胞白血病(CLL)的治疗前景。临床试验结果显示,venetoclax对BTKi治疗后病程进展患者的疗效较好,但关于venetoclax治疗后病程进展的CLL患者采用BTKi治疗的数据有限,尤其是在疗效持久性方面。
 
近日研究人员回顾性的分析了23例经venetoclax治疗后病程进展的改用BTKi(依鲁替尼:21例;zanubrutinib:2例)治疗的复发性/难治性CLL病例。采用BTKi治疗后的中位无进展存活期和中位总体存活期分别是34个月和42个月。venetoclax治疗时的前期缓解持续时间≥24个月和获得完全缓解或无法检测到的残留病灶均与BTKi挽救治疗时的PFS较长有关。携带BCL2 Gly101Val venetoclax耐药突变的患者采用BTKi疗法可获得持久的疗效(预计24个月PFS达到69%)。
 



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