NAT COMMUN：免疫治疗耐药大揭秘！
2019-09-30 Ruthy 转化医学网
导读：近年来，癌症免疫治疗成为肿瘤研究界的“宠儿”，为广大癌症患者带来了一线生机。但其发展之路并非一帆风顺，目前仍有大部分患者不能从免疫治疗中获益，部分患者即便短时间内缓解，也难免要经历肿瘤的复发和耐药，机制众说纷纭，这已成为阻碍患者获得长效受益的难题。
导读：近年来，癌症免疫治疗成为肿瘤研究界的“宠儿”，为广大癌症患者带来了一线生机。但其发展之路并非一帆风顺，目前仍有大部分患者不能从免疫治疗中获益，部分患者即便短时间内缓解，也难免要经历肿瘤的复发和耐药，机制众说纷纭，这已成为阻碍患者获得长效受益的难题。
近日，达纳-法伯癌症研究所与麻省理工学院、哈佛大学的研究人员揭秘了免疫治疗耐药的代谢机制。他们指出，肿瘤免疫治疗后发生的代谢失衡（Kyn/Trp（犬尿氨酸/色氨酸）比值上升）是导致肿瘤适应性耐药的重要原因，也是降低患者生存率的元凶之一。
Kyn/Trp比值与癌症免疫适应性耐药息息相关
研究人员分析了两个独立队列，发现接受nivolumab（一种针对PD1的抗体）治疗的黑素瘤和肾细胞癌（RCC）患者的血清Kyn普遍增加，Kyn/Trp的时间变化规律与接受nivolumab患者的总体生存率密切相关。黑素瘤队列中，与其他代谢物相比，Kyn/Trp的比值增加与死亡风险高度相关，Kyn/Trp比值降低的患者的生存率比Kyn/Trp比值升高＞50%的患者提高了2.4倍左右。而在RCC队列中，Kyn/Trp比值降低的患者的生存率也提高了将近2倍。那么，这种影响从何而来呢？
研究人员分析了大量癌症组织标本，发现黑素瘤和RCC患者接受nivolumab治疗一段时间后，肿瘤内PD-L1的转录明显增加，同时Kyn/Trp比值也随之上升，两者间存在显着相关性。Kyn/Trp比值上升后PD1，CTLA4，LAG3，TIM3和FOXP3等其他免疫抑制调节剂显着增加，这就打破了nivolumab创造出的以消灭肿瘤为主的免疫平衡，创造出一个免疫抑制微环境，从而引发适应性耐药。也就是说，Kyn/Trp比值与肿瘤适应性免疫逃逸息息相关，深入解析这种相关性，就是揭秘癌症免疫适应性耐药的关键。
免疫抑制的元凶之一：IDO过表达
分析Kyn/Trp比值对免疫反应的影响，其实就是说明Kyn、Trp浓度变化对肿瘤免疫反应的影响。多种肿瘤的发病均Trp代谢异常有关。Trp是T淋巴细胞增殖、分化的必须氨基酸，一旦不足就会导致T细胞蛋白合成受阻，只能停滞与G1期而无法进入G2期，换言之，缺乏Trp会导致T细胞无法成熟，自然无法发挥免疫功能。另一方面，Kyn可以抑制T细胞的增殖并诱发T细胞死亡。同时Kyn还可以负向调节树突状细胞的免疫原性，促使初始T细胞分化为调节性T细胞而非效应T细胞，并增加多种免疫抑制调节剂的表达。也就是说，Trp是免疫促进因子，Kyn是免疫抑制因此，Kyn/Trp比值上升，免疫治疗自然大受影响。
那Kyn/Trp比值为什么会上升呢？其实，Kyn是Trp经过Kyn代谢途径后的一种代谢产物，该途径的关键酶就是吲哚胺-2，3-双加氧酶(IDO)。健康人中IDO的表达水平较低，Trp多经由其他途径代谢，但是，当肿瘤发生时，IDO的表达就会明显增加，进而提高Kyn/Trp比值。而免疫治疗进行一段时间后，在炎症等因素的刺激下肿瘤微环境中的树突状细胞和肿瘤细胞可持续高表达IDO，使微环境中的Trp持续消耗，从而抑制对Trp敏感的T细胞的功能活性，极大促进Kyn的免疫抑制效应，进而抑制肿瘤组织局部的免疫活性，最终导致癌细胞逃脱免疫细胞的杀伤。也就是说，IDO正是肿瘤免疫抑制代谢机制的关键分子。
这项研究指出了一条显着影响肿瘤免疫治疗效率的代谢通路，有助于科学家们对免疫适应性耐药有进一步的了解。同时也提醒我们，免疫治疗过程中的代谢检测不容忽视，而免疫抑制剂与IDO抑制剂的联用或许可成为免疫耐药患者的新希望。
参考文献：
Haoxin Li， et al.Metabolomic adaptations and correlates of survival to immune checkpoint blockade.Nature Communications.volume 10， Article number： 4346 (2019).
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