肌萎缩侧索硬化症当前潜在的发病机制

肌萎缩侧索硬化症（ALS）主要特征为受影响运动神经元中泛素化蛋白的积累，尽管对其研究深入，但确切的发病机制尚不明确，目前也缺乏有效的治疗方法。

ALS是一种慢性、非对称性进展性疾病，涉及脊髓前角细胞及脑干和大脑皮质中的运动细胞，表现为上下运动神经元的变性，导致进行性的肌肉无力与萎缩。大多数ALS患者在成年后发病，男性略多于女性。ALS通常在最初症状出现后的2-3年内发展为全身肌肉萎缩和吞咽困难，最终多数因呼吸衰竭而去世。

ALS的发病机制复杂多样，包括某些致病蛋白的错误折叠、遗传变异、线粒体功能障碍、自噬紊乱、神经炎症、RNA调控失常、轴突运输改变以及肠道微生物失调等。其中，遗传变异、肠道微生物失调、胶质细胞活化及细胞外囊泡运输障碍被认为在ALS的发病过程中扮演重要角色。

学者探讨了几个与ALS发病机制密切相关的主题：首先是遗传变异，ALS分为家族性和散发性两种类型，前者约占5%-10%，后者占90%-95%。已知超过50个基因可能引起或影响ALS的发生，最常见的致病基因包括SOD1、TDP-43、FUS和C9orf72。这些基因的突变会导致蛋白质异常聚集，进而引发一系列连锁反应如氧化应激增加、自噬障碍等，最终损害神经元。

其次，关于肠道微生物失调，研究表明肠道菌群通过肠-脑轴影响中枢神经系统，其失衡可能导致神经炎症加剧，促进ALS的发展。例如，有害物质通过破坏肠屏障和血脑屏障，引发中枢神经系统的炎症反应，从而参与ALS的病理过程。

再者，胶质细胞在ALS中的作用不容忽视。作为非神经元细胞，它们在维持中枢神经系统稳态方面起着关键作用。研究发现，星形胶质细胞和小胶质细胞介导的神经炎症是ALS的重要病理特征之一。随着疾病进展，激活的小胶质细胞会从具有保护性的M2表型转变为毒性更强的M1表型，释放出多种促炎因子，进一步损伤运动神经元。

最后，强调了针对上述领域的治疗潜力，提出靶向这些因素可能是ALS治疗的新方向，并呼吁关注新兴领域如肠道微生物组和细胞外囊泡，为ALS治疗开辟新途径。总之，通过对ALS发病机制的研究，可以为寻找有效的治疗方法提供新的证据和线索。

参考文献：

Jiang S, Xu R. The Current Potential Pathogenesis of Amyotrophic Lateral Sclerosis. Mol Neurobiol. 2025 Jan;62(1):221-232.