当代谢“遇上”酒精：胰岛素抵抗成纤维化首要推手

深度解析医学证据，DeepEvidence为你支撑决策

导 语

脂肪性肝病（SLD）是全球最常见的慢性肝病之一。2023年国际共识更新了SLD分类（MASLD、MetALD、ALD），首次将代谢功能障碍与酒精摄入置于同等重要的病因维度。然而，在同时存在代谢风险和饮酒风险的一般人群中，SLD及其亚类的真实患病率和纤维化严重程度仍缺乏系统评估。

“脂肪肝学苑”第92期特别推荐丹麦欧登塞大学医院胃肠与肝病科Maja Thiele教授团队发表于Journal of Hepatology的一项研究“Prevalence and severity of steatotic liver disease in individuals with metabolic and alcohol risk factors in the general population”。该研究通过大规模、前瞻性队列系统评估了同时具备代谢及饮酒风险的一般人群中的SLD疾病负担，其结果显示胰岛素抵抗和长期过量饮酒是肝纤维化的关键因素，而体力活动、高学历和高收入则具有显著保护作用。

01 研究方法

研究基于丹麦南部地区的DECIDE前瞻性队列，于2017年10月至2022年11月通过电子邀请函从普通人群中招募30~75岁公民，按1:1比例分为两组：

• 代谢队列（n=1599）：BMI>30 kg/m²和/或2型糖尿病，且无长期过量饮酒史；

• 酒精队列（n=1524）：当前或既往长期过量饮酒（女性>24 g/天，男性>36 g/天，持续≥5年），无论是否合并代谢风险。

所有参与者均接受肝脏瞬时弹性检测，中位受控衰减参数（CAP）评估脂肪变，肝脏硬度值（LSM）评估纤维化，LSM≥8 kPa者行肝穿刺活检。同时收集代谢指标、饮酒史（当前及既往）、遗传多态性（PNPLA3等）、吸烟、教育、收入及体力活动等信息。采用多变量逻辑回归分析脂肪变及纤维化的独立影响因素。

02 研究结果

1. 队列特征及代谢和饮酒队列SLD患病率

本研究共纳入3123人，中位年龄为57岁（IQR：51-64岁），1560人（50%）为女性。队列患有SLD者2197例（70.3%），其中MASLD占51%（1603例），MetALD占13%（398例），ALD占6.3%（196例）。

代谢队列（合并代谢风险者，N=1599）体重指数（BMI）较高，为33 kg/m²（IQR：31-37），CAP为290 dB/m（IQR：252-328），中位LSM为4.9 kPa（IQR：4.1-6.1）。酒精队列（合并饮酒风险，N=1524）在入组前三个月的日均饮酒量为26克，中位CAP为268 dB/m（IQR：230-310），中位LSM为4.7 kPa（IQR：3.8-5.7）。代谢队列中SLD患病率（77.4%）高于酒精队列（63.0%），酒精队列中吸烟者占比、收入及体力活动水平更高，饮酒史超过20年可显著升高SLD亚型人群的纤维化患病风险，而5～20年饮酒时长未表现出类似临床现象。

代谢队列（合并代谢风险者，N=1599）体重指数（BMI）较高，为33 kg/m²（IQR：31-37），CAP为290 dB/m（IQR：252-328），中位LSM为4.9 kPa（IQR：4.1-6.1）。酒精队列（合并饮酒风险，N=1524）在入组前三个月的日均饮酒量为26克，中位CAP为268 dB/m（IQR：230-310），中位LSM为4.7 kPa（IQR：3.8-5.7）。代谢队列中SLD患病率（77.4%）高于酒精队列（63.0%），酒精队列中吸烟者占比、收入及体力活动水平更高，饮酒史超过20年可显著升高SLD亚型人群的纤维化患病风险，而5～20年饮酒时长未表现出类似临床现象。

2. 队列SLD严重程度

总队列中有307例（9.8%）肝脏硬度值 LSM≥8 kPa，其中169例（55%）接受肝穿刺活检，剩余138例无肝活检数据的人中，有7例经超声确诊肝硬化，63例活检当日LSM＜6 kPa、47例拒绝活检及20例因其他原因放弃活检。

在SLD各亚型中，ALD患者LSM≥8 kPa的比例最高，达25%（48例），而MASLD（196例）与MetALD（46例）的患病占比相近，均为12%。当选择更高的LSM临界值（≥12 kPa、≥15 kPa）或使用肝脏组织学评估进展期纤维化（F3–F4）时，这一分布趋势仍保持稳定。组织学确诊亚组中ALD、MetALD、MASLD的进展期纤维化患病率依次为8.0%、2.6%和2.8%。此外，无论是使用LSM还是组织学结果评估时，MetALD的肝病严重程度均未超过MASLD。

3. 肝脂肪变的影响因素

所有心脏代谢危险因素均会升高肝脂肪变发生风险，其中腰围增大是最主要的危险因素（单变量 OR=6.65，95% CI：5.36–8.25），过量饮酒也会增加肝脂肪变风险。从基因层面上看，PNPLA3、MBOAT7等风险等位基因是肝脂肪变最重要的遗传决定因素；有趣的是，HSD17B13A这一保护等位基因反而轻微升高肝脂肪变风险（单变量OR=1.15，95% CI：1.00–1.32）。高学历、高水平体力活动则可降低肝脂肪变发生风险。

4. 肝脏硬度升高的影响因素

所有心脏代谢危险因素均与LSM≥8 kPa风险升高相关；其中胰岛素抵抗在单变量及多变量分析中均为首要危险因素（单变量OR=4.67，95% CI：3.33–6.54；多变量OR=3.31，95% CI：2.21–4.95），且肝脏硬度升高的患病率可随心脏代谢危险因素数量增加而上升。

此外，当前过量饮酒（OR=2.18）、长期饮酒史（≥20年，OR=1.54）以及PNPLA3、MBOAT7、TM6SF2风险等位基因均显著增加LSM≥8 kPa的风险。女性、高学历、高水平体力活动为保护性因素，而低收入与 LSM≥8 kPa 风险升高相关。

5. 基于既往饮酒史划分SLD的患病率及严重程度差异

若采用至少5年的长期饮酒史（而非当前3个月饮酒量）来定义酒精摄入后，作者重新划分了MASLD、MetALD、ALD亚型，结果显示有大量病例被重新归入其他的SLD亚型，具体如下：

① 初始1603例MASLD患者中，12%（185例）重新划为MetALD、14%（217例）划为ALD；

② 398例初始MetALD患者中，16%（64例）划为MASLD、20%（78例）划为ALD；

③ 196例初始ALD中，10%（19例）划为MASLD、12%（24 例）划为MetALD。

但采用长期饮酒史重新诊断分型后，各亚型肝病严重程度未发生显著改变，提示长期饮酒史对纤维化风险的影响可能已被代谢因素部分抵消。

03 研究结论

本项以社区为基础的大型研究证实，在合并代谢和/或酒精危险因素的人群中，SLD患病率高达70%，且约2%~4%存在未被发现的进展期肝纤维化。胰岛素抵抗和长期过量饮酒是纤维化最重要的可干预危险因素，而社会经济学因素（教育、收入）和生活方式（体力活动）亦发挥显著调节作用。研究强烈提示，无论患者属于何种SLD亚型，均应重视代谢紊乱的筛查与管理，并在基层医疗中推行个体化预防策略，以应对日益沉重的脂肪肝疾病负担。