读书报告 |前瞻性评估基因组指导的超说明书治疗

DRUP研究全称是Drug Rediscovery Protocol（药物再发现)研究，针对已经没有标准治疗选择的晚期实体瘤患者，但基因检测发现“可作用（actionable）基因组改变”，提供适应症之外（off-label）使用已获批靶向治疗和免疫治疗的机会。该研究为多中心、非随机的平台研究，通过“统一分子筛查”识别患者的潜在靶点，进行“药物匹配”。

DRUP研究的设计类似 Simon 两阶段设计，第一阶段每一个药物根据不同瘤种和不同靶点分为不同队列，入组8例患者，若＜1例患者临床获益（clinical benefit），则该队列关闭；若≥1例患者临床获益，则该队列进入第二阶段并增加入组16例患者。若第二阶段＜5例患者临床获益，则该队列关闭；若≥5例患者临床获益，则进入第三阶段拓展队列。
该研究从2016年7月至2024年5月共入组1621例患者，在1363名可评估疗效患者中，533名（39.1%）患有罕见癌症。纳入103种瘤种，携带75种不同的治疗靶点，包括MSI-H（n=180, 13.2%）、TML-H（n=138, 10.1%）、ERBB2扩增（n=93, 6.8%）和BRAF突变（n=83, 6.1%）等。这些患者接受了37种已获批药物的治疗，其中347例（25.5%）接受免疫检查点抑制剂治疗，162例（11.9%）PARP抑制剂治疗，854例（62.6%）接受TKIs或单克隆抗体治疗。

DRUP研究最初建立了313个队列。在分析时，剩余209个队列。这些队列涵盖了512种独特的药物-靶点-基因改变-肿瘤组合，反映了精准肿瘤学固有的复杂性和巨大的异质性。在分析时已完成第二阶段的15个队列中，有14个达到了方案定义的成功标准（即至少有5名患者获得临床获益），并启动了一个第三阶段队列：130名MSI-H肿瘤患者在不限癌种背景下接受纳武利尤单抗治疗。

DRUP研究主要终点是临床获益率（CBR）和安全性。CBR定义为达到CR、PR或至少16周SD的患者比例。次要终点包括ORR、DOR、PFS、OS。探索性终点侧重于广泛的事后生物标志物分析。

临床结果：在第一阶段/第二阶段队列治疗的患者中，34.9%获得了CBR，15.7%达到了ORR，7.0%成为了超常应答者。既往治疗线数较多（P < 0.001）、基线LDH水平较高（P < 0.01）、肿瘤负荷较大（P < 0.01）与CBR和ORR的可能性降低均显著相关。中位DOR为9.4个月（95%CI 7.8–13.4）；中位PFS为3.4个月（95%CI 2.8–3.5）；中位OS为8.2个月（95%CI 7.6–8.8）。MET突变、BRAF p.V600E突变、MSI-H、TMB-H、BRCA1/2失活与更高的CBR和更长的PFS显著相关，而RAS/RAF野生型、CDK4扩增、KIT突变和CDKN2A失活则与CBR、PFS较差相关。

DRUP等研究为罕见癌症患者搭建了平台，此类研究发现只要分子靶点具有充分的证据支持（强大的生物学原理和先前的临床活性证据），无论组织来源、不同瘤种均有效（如BRAF V600E、MSI-H、TMB-H，目前被标记为ESCAT I-C级和OncoKB 1级，且不限癌种）；但即便如此，肿瘤组织学类型仍对临床获益有影响。

总体而言，基因组指导下超说明书治疗疗效有限，但在某些特定组合中患者显著受益。为最大限度保护患者利益，推荐超说明书治疗应该在标志物明确、已知疗效和毒性和未来有可能拓展适应症的框架下进行（Nature.2026 May;653(8114):558-566. doi: 10.1038/s41586-026-10405-x）。