震撼突破！上海中医药大学发布：三七皂苷PNS激活STAT6，重塑巨噬细胞极化，逆转急性肺损伤

深度解析医学证据，DeepEvidence为你支撑决策

急性肺损伤（Acute Lung Injury, ALI）及其严重形式急性呼吸窘迫综合征（Acute Respiratory Distress Syndrome, ARDS）是临床危重症医学中极具挑战性的疾病，以急性、弥漫性肺损伤为特征，常由脓毒症、肺炎、严重创伤等多种病因引发。据全球疾病负担研究统计，ALI约占全球死亡人数的20%，死亡率居高不下。临床上，ALI患者主要表现为呼吸急促、呼吸困难、低氧血症和渗出性肺部病变，其病理核心在于失调的炎症反应损伤肺泡上皮细胞和毛细血管内皮细胞，导致肺泡-毛细血管屏障通透性增加，富含蛋白质的液体渗漏至肺泡腔，最终引发严重的气体交换障碍。

当前治疗手段以机械通气等支持性措施为主，糖皮质激素虽广泛应用，但疗效有限且伴随显著的免疫抑制副作用，如继发感染风险增加等。因此，开发安全有效的治疗药物是临床亟待解决的重大需求。在此背景下，中医药的价值日益凸显，三七作为传统活血化瘀要药，其总皂苷成分（Panax Notoginseng Saponins, PNS）在多种疾病模型中展现出抗炎和免疫调节作用。

上海中医药大学中药研究所丁丽丽、杨莉、陈开贤教授团队联合上海市中医医院，在《Phytomedicine》发表最新研究成果，首次系统揭示了PNS通过促进STAT6介导的M2样巨噬细胞极化，显著改善LPS诱导的急性肺损伤，为ALI的中医药治疗提供了坚实的科学依据。

图1 论文首页

PNS 改善 LPS 诱导的 ALI 小鼠的血氧饱和度和肺功能

研究团队采用经典的LPS气管内滴注法建立ALI小鼠模型，通过多维度评估PNS的治疗效应。实验设置正常对照组、LPS模型组、地塞米松阳性对照组及PNS低、中、高剂量组，全面评价PNS对ALI小鼠呼吸功能的影响。

Micro-CT影像分析显示，LPS诱导48小时后，模型组小鼠出现明显的双肺弥漫性浸润影，肺野密度显著增高，提示严重肺水肿和肺实变；而PNS中、高剂量组及地塞米松组小鼠的肺部浸润影显著减少，肺野透亮度明显改善，平均肺密度定量分析证实PNS能有效减轻肺组织水肿程度。血气分析结果更为振奋人心，LPS模型组小鼠外周毛细血管氧饱和度（SpO₂）、动脉血氧分压（PaO₂）和氧合指数（PaO₂/FiO₂）均显著降低，提示严重低氧血症；PNS 50 mg/kg和100 mg/kg治疗组上述指标恢复至接近正常水平，疗效与地塞米松相当，表明PNS能显著改善ALI小鼠的气体交换功能，纠正低氧状态。

全身体积描记法肺功能检测进一步证实PNS的保护作用，LPS模型组小鼠呈现典型的限制性通气功能障碍，包括吸气时间和呼气时间延长、呼吸频率降低、每分钟通气量减少、呼气暂停增强增高等；PNS治疗显著逆转上述异常，使呼吸参数恢复正常，尤其值得注意的是，PNS对呼气暂停的改善作用尤为突出，提示其能有效降低气道阻力，改善肺顺应性。这些结果共同表明，PNS在ALI模型中具有显著的肺功能保护作用，能够有效改善氧合和通气功能。

图2 PNS 改善 LPS 诱导的 ALI 小鼠的血氧饱和度和肺功能

PNS 减轻 LPS 诱导的 ALI 小鼠的肺部炎症

ALI的本质是失控的炎症反应，因此评估PNS的抗炎作用是阐明其治疗机制的关键。研究团队从肺水肿程度、病理组织学改变和炎症因子表达三个层面系统评价了PNS的抗炎效应。肺水肿指标显示，LPS模型组肺指数和肺组织湿/干比值显著升高，支气管肺泡灌洗液总蛋白浓度明显增加，提示肺毛细血管通透性增高和肺水肿形成；PNS 50 mg/kg和100 mg/kg治疗显著降低上述指标，表明其能有效减轻肺水肿，维护肺泡-毛细血管屏障完整性。

组织病理学分析采用H&E染色；LPS模型组可见典型的ALI病理改变，包括肺泡萎陷和塌陷、肺间质和肺泡腔水肿、红细胞外渗、肺泡间隔增厚伴炎性细胞浸润、透明膜形成等，病理评分量化显示模型组损伤严重；PNS治疗显著减轻上述病理改变，肺泡结构趋于完整，炎症浸润减少，透明膜形成抑制，病理评分呈剂量依赖性降低。炎症因子检测采用ELISA方法，系统检测血清和支气管肺泡灌洗液中促炎因子白细胞介素-6、肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-1β的表达；结果显示LPS诱导后上述因子均显著上调，形成典型的细胞因子风暴特征，PNS治疗显著抑制这些促炎因子的产生和释放，且呈现明显的剂量-效应关系。这一发现提示PNS能有效调控ALI中的炎症反应，阻断炎症级联放大，减轻组织损伤。

图3 PNS 减轻 LPS 诱导的 ALI 小鼠的肺部炎症

PNS 的主要成分改善 LPS 诱导的 ALI 小鼠的肺功能并抑制炎症

为了进一步明确 PNS 的作用机制，研究人员对 PNS 的主要成分进行了分析。通过超高效液相色谱 - 四极杆飞行时间质谱联用（UPLC - Q - TOF - MS）和高效液相色谱（HPLC）检测，确定了 PNS 中的主要成分包括人参皂苷 Rg₁、人参皂苷 Re、人参皂苷 Rb₁ 和三七皂苷 R₁。实验结果表明，这些主要成分在改善 ALI 小鼠肺功能和抑制炎症方面发挥了重要作用。与未接受治疗的 ALI 小鼠相比，接受 PNS 主要成分治疗的小鼠肺功能指标显著改善，肺组织湿干比和 BALF 中总蛋白含量降低，肺部炎症细胞浸润和炎症因子水平也显著降低。这些结果表明 PNS 的主要成分具有与 PNS 相似的药理作用，能够有效改善 ALI 小鼠的肺功能并抑制炎症反应。

图4 PNS 的主要成分改善 LPS 诱导的 ALI 小鼠的肺功能并抑制炎症

PNS 促进 M2 样巨噬细胞极化并增强 STAT6 磷酸化

巨噬细胞在 ALI 的发生发展中起着关键作用，其极化状态与炎症反应密切相关。M2 样巨噬细胞具有抗炎和组织修复功能，而 M1 样巨噬细胞则主要参与促炎反应。本研究通过流式细胞术检测发现，PNS 能够显著增加 ALI 小鼠支气管肺泡灌洗液中 CD206⁺M2 样巨噬细胞的比例，同时降低 CD86⁺M1 样巨噬细胞的比例，表明 PNS 能够促进巨噬细胞向 M2 样表型极化。此外，通过 Western blot 检测发现，PNS 能够显著增强巨噬细胞中信号转导及转录激活因子 6（STAT6）的磷酸化水平，并促进其核转位，而对 JAK1、STAT3 等蛋白的磷酸化水平无显著影响。这些结果表明 PNS 通过增强 STAT6 磷酸化促进 M2 样巨噬细胞极化，从而发挥抗炎作用。

图5 PNS 促进 M2 样巨噬细胞极化并增强 STAT6 磷酸化

PNS 以 STAT6 依赖的方式改善肺功能障碍和炎症

为确证STAT6在PNS治疗效应中的核心地位，研究团队采用基因敲除策略，在STAT6敲除小鼠中验证PNS的作用。实验设计包括野生型和STAT6敲除小鼠，各设对照、LPS、LPS+PNS三组。结果显示，在野生型小鼠中，PNS显著改善肺功能、减轻肺水肿、减少肺部浸润影、改善组织病理、降低炎症因子水平，与前期结果一致；然而，在STAT6敲除小鼠中，PNS的所有上述保护效应几乎完全消失，肺功能指标无改善、肺湿/干比值和支气管肺泡灌洗液蛋白含量持续升高、Micro-CT显示弥漫性肺部浸润未减轻、H&E染色显示肺组织损伤未缓解、白细胞介素-6、肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-1β等炎症因子水平仍维持高位。这一关键实验结果强有力地证明，STAT6是PNS发挥ALI保护作用的必需分子靶点；没有STAT6，PNS无法改善肺功能障碍、无法减轻肺部炎症、无法促进组织修复。

图6 PNS 以 STAT6 依赖的方式改善肺功能障碍和炎症

PNS 诱导的巨噬细胞向 M2 样表型极化是 STAT6 依赖的

为进一步在细胞水平验证STAT6的作用，研究团队采用野生型和STAT6敲除小鼠来源的骨髓来源巨噬细胞进行体外实验。流式细胞术结果显示，在野生型骨髓来源巨噬细胞中，白细胞介素-4刺激诱导M2极化，PNS处理显著增强这一效应，使M2样巨噬细胞比例进一步提高；然而，在STAT6敲除骨髓来源巨噬细胞中，基础M2极化水平降低，且PNS完全丧失其增强M2极化的作用，各组间无显著差异。白细胞介素-10检测提供了功能性验证，白细胞介素-10是M2样巨噬细胞特征性分泌的抗炎细胞因子，对炎症消退至关重要；ELISA结果显示，PNS显著增加野生型骨髓来源巨噬细胞的白细胞介素-10分泌，而对STAT6敲除骨髓来源巨噬细胞无此效应。这些结果在细胞水平确证，PNS诱导的M2样巨噬细胞极化和白细胞介素-10产生严格依赖于STAT6信号通路，STAT6是连接PNS与抗炎效应的关键分子桥梁。

图7 PNS 诱导的巨噬细胞向 M2 样表型极化是 STAT6 依赖的

小结

本研究系统阐明了三七皂苷PNS治疗LPS诱导急性肺损伤的作用机制和分子靶点，取得了一系列重要发现：

• 在药效学层面，PNS能显著改善ALI小鼠的血氧饱和度、肺功能和组织病理，减轻肺水肿和炎症反应，疗效与地塞米松相当。

• 在物质基础层面，PNS的四个主要皂苷成分均具有改善ALI的活性，支持PNS作为多组分天然药物的整体疗效。

• 在作用机制层面，PNS选择性促进巨噬细胞向M2样表型极化，增强抗炎细胞因子白细胞介素-10产生，而不抑制M1样促炎极化，这种促炎-抗炎平衡的精细调控有利于炎症的适时消退。

• 在分子靶点层面，研究首次将STAT6确立为PNS治疗ALI的核心分子靶点，PNS增强STAT6磷酸化和核转位，驱动M2极化程序，且这一作用不依赖于与STAT6蛋白的直接结合。

• 在临床转化层面，STAT6依赖性提示PNS疗效可能与个体STAT6功能状态相关，为精准用药和疗效预测提供了潜在生物标志物。

参考文献：

Wang X, Zhao H, Lin W, Fan W, Zhuang T, Wang X, Li Q, Wei X, Wang Z, Chen K, Yang L, Ding L. Panax notoginseng saponins ameliorate LPS-induced acute lung injury by promoting STAT6-mediated M2-like macrophage polarization. Phytomedicine. 2025 Apr;139:156513. doi: 10.1016/j.phymed.2025.156513. Epub 2025 Feb 13. PMID: 40010033.