ESC 2026丨杨振文教授：五项结构性心脏病研究重磅发布，临床实践或将迎来变革——Hotline 7专场解读
2026-09-06 心关注 心关注 发表于上海
这些研究结果针对TAVI围术期管理、抗血栓策略及心力衰竭合并三尖瓣反流的治疗等关键临床问题，提供了全新的循证医学证据，有望在未来深刻影响相关指南与临床实践。
2026年欧洲心脏病学会（European Society of Cardiology, ESC）年会HOT LINE 7专场上，来自全球的顶尖研究者公布了五项聚焦于经导管主动脉瓣植入术（TAVI）及三尖瓣介入治疗的重磅临床研究。这些研究结果针对TAVI围术期管理、抗血栓策略及心力衰竭合并三尖瓣反流的治疗等关键临床问题，提供了全新的循证医学证据，有望在未来深刻影响相关指南与临床实践。 01 POPular ACE TAVI研究：经导管主动脉瓣植入术后应常规还是选择性使用鱼精蛋白？ 研究背景 随着经导管主动脉瓣植入术（TAVI）在重度AS患者中的广泛应用，如何进一步降低围术期并发症、改善患者早期预后，已成为当前TAVI领域的重要研究方向。 其中，出血仍是TAVI术后最值得关注的并发症之一。既往研究显示，TAVI术后30天内出血事件发生率约为6.6%，且无论是血管入路相关还是非入路相关出血，均与患者后续死亡风险增加密切相关（见图1）。因此，减少围术期出血事件对于改善TAVI患者预后具有重要意义。经股动脉TAVI术中通常需要使用普通肝素进行抗凝，以减少导管、导丝及人工瓣膜操作过程中血栓形成的风险。然而，手术结束后的残余抗凝作用也可能增加穿刺部位及其他部位的出血风险。 图1 TAVI术后30天出血事件发生率 鱼精蛋白能够迅速中和肝素的抗凝效应，因此，在TAVI结束时使用鱼精蛋白逆转肝素，被认为可能是减少术后出血的一项简单而有效的干预措施。此前的ACE-PROTAVI随机对照试验已经为这一策略提供了初步证据。研究发现，与安慰剂相比，TAVI术后给予鱼精蛋白能够显著缩短止血时间并提高止血成功率，提示常规逆转肝素可能有助于改善经股动脉入路的术后止血效果。然而，该研究主要关注止血相关指标，样本量不足以评价死亡、临床相关出血等重要临床终点。因此，更快、更成功的止血能否真正转化为患者临床结局的改善，仍有待进一步验证。与此同时，常规使用鱼精蛋白也并非没有顾虑。一方面，鱼精蛋白可能引起过敏甚至严重过敏反应；另一方面，完全逆转肝素后是否可能增加血栓形成风险，特别是脑卒中等血栓栓塞事件，也一直受到临床关注。因此，在实际临床实践中，对于TAVI术后鱼精蛋白究竟应该常规使用，还是仅在出现持续出血或止血困难时进行选择性、补救性使用（bail-out），目前仍存在争议。正是在这一背景下，研究者开展了POPular ACE TAVI试验。该研究是首项具有足够统计效能、以临床事件为终点，直接比较TAVI术后常规与选择性鱼精蛋白策略的随机对照试验。研究旨在评价经股动脉TAVI术后常规给予鱼精蛋白的安全性和有效性，并检验其是否优于选择性使用策略，从而降低30天全因死亡或VARC-3定义的临床相关出血复合终点。 图2 ACE-PROTAVI研究 研究设计 POPular ACE TAVI是一项研究者发起、多中心、随机、双盲、优效性临床试验，于2023年11月至2025年9月在荷兰和比利时共6家中心开展，旨在比较经股动脉TAVI术后常规使用鱼精蛋白与选择性使用鱼精蛋白的安全性和有效性。研究纳入计划接受经股动脉TAVI并签署知情同意的患者；主要排除既往存在鱼精蛋白过敏、TAVI术前3个月内接受PCI，以及采用外科切开方式建立血管入路的患者。 患者在TAVI术前按照1:1比例随机分配至常规鱼精蛋白组或选择性鱼精蛋白组。随机化同时根据研究中心和抗栓治疗方案进行分层，其中抗栓治疗分为两层：口服抗凝或双联抗血小板治疗，以及单药抗血小板治疗。研究采用双盲设计，所有研究药物均进行盲法处理，并在血管鞘拔除前给药。常规鱼精蛋白组首先接受鱼精蛋白，以肝素∶鱼精蛋白1∶1的比例进行抗凝逆转；选择性鱼精蛋白组则首先接受安慰剂。值得注意的是，本研究并非简单比较“鱼精蛋白与安慰剂”，而是比较两种临床策略：如果初始给药后10分钟内仍未实现止血，则允许进行补救性（bail-out）治疗——常规组给予安慰剂，而选择性组此时给予鱼精蛋白（见图3）。因此，选择性组实际上代表“仅在止血失败时使用鱼精蛋白”的临床策略。研究计划纳入1000例患者。按照优效性设计，在双侧α=0.05、统计效能80%的条件下，假设常规鱼精蛋白组和选择性鱼精蛋白组主要终点发生率分别为9.0%和15.0%，计算所需样本量为914例；考虑部分患者可能无法进入改良意向性治疗分析，最终计划入组1000例。主要分析采用改良意向性治疗（mITT）原则，即至少接受过一次研究药物的患者进入主要分析。 图3 研究设计 研究的主要终点为TAVI术后30天内全因死亡或临床相关出血的复合终点，其中临床相关出血按照VARC-3标准定义。次要终点包括VARC-3 1～4型临床相关出血、VARC-3 2～4型大出血、主要血管并发症、心血管死亡以及全因死亡。其中，VARC-3 1型已经包括需要医疗干预或输注1单位红细胞/全血的显性出血，因此研究对“临床相关出血”的定义相对全面，而2～4型则代表严重程度更高的出血事件。考虑到鱼精蛋白可能完全逆转肝素抗凝，并存在潜在过敏风险，研究还特别设置了两项重要安全性终点：一是血栓栓塞复合终点，包括心肌梗死、缺血性卒中、短暂性脑缺血发作以及非脑远端栓塞；二是按照NIAID标准定义的严重过敏反应（anaphylaxis）。 研究结果 研究共纳入1000例计划接受经股动脉TAVI的患者，按照1:1比例随机分配至常规鱼精蛋白组和选择性鱼精蛋白组，分别为501例和499例。随机化后，常规鱼精蛋白组共有21例未进入改良意向性治疗（mITT）分析，包括1例撤回知情同意、3例随机分组错误、4例术中死亡以及13例未接受研究药物，最终480例纳入mITT分析。选择性鱼精蛋白组共有13例被排除，其中3例撤回知情同意、2例随机分组错误、1例术中死亡、7例未接受研究药物，最终486例纳入mITT分析。 图4 纳入排除流程图 因此，最终共有966例患者进入主要分析，其中常规鱼精蛋白组480例，选择性鱼精蛋白组486例。所有患者随访30天，主要评价TAVI术后30天内全因死亡或临床相关出血的复合终点。值得注意的是，本研究采用的是改良意向性治疗分析（mITT），而非严格意义上的ITT分析，即主要分析人群限定为随机化后实际接受至少一次研究药物的患者。 两组患者的基线临床特征及围术期特征总体均衡，具有良好的可比性。两组患者中位年龄均为81岁，女性约占40%，超过三分之一的患者合并心房颤动。研究人群整体呈现较高的出血风险特征，根据VARC-HBR标准，近60%的患者被评估为高或极高出血风险。与此同时，两组在基线抗栓治疗方案、鞘管尺寸、次要股动脉入路使用、临时起搏导线应用、术中肝素剂量以及主要血管入路闭合策略等方面均基本一致。值得注意的是，在选择性鱼精蛋白组中，17.7%的患者因初始止血未成功而接受补救性鱼精蛋白治疗；而在常规鱼精蛋白组中，7.9%的患者因初始止血未成功而接受补救性安慰剂。这一差异提示，常规应用鱼精蛋白可能有助于提高早期止血成功率；不过，其能否进一步转化为临床相关出血及其他临床终点的改善，仍需结合主要和次要终点结果进行判断（见表1）。 表1 基线特征表 POPular ACE TAVI研究显示，常规鱼精蛋白策略显著降低30天全因死亡或临床相关出血复合终点，事件发生率为18.5% vs. 29.4%，绝对风险差（RD）为−10.9%（95%CI −17.0%～−4.8%；P<0.001）。 图5 主要终点 该获益主要由VARC-3 1型出血减少驱动（15.6% vs. 26.5%），而VARC-3 2～4型大出血发生率两组相当（2.9% vs. 2.9%）。 图6次要终点 安全性方面，两组血栓栓塞事件发生率无明显差异（4.2% vs. 4.3%）。但常规鱼精蛋白组发生6例（1.3%）严重过敏反应，其中3例需基础生命支持，未发生过敏相关死亡。 图7安全性终点 亚组分析显示，常规鱼精蛋白降低主要终点的效应在不同年龄、性别、血管入路及鞘管尺寸亚组中总体方向一致。值得注意的是，其获益在无抗血小板治疗或单药抗血小板治疗患者中更为显著，但尚不能据此确定存在治疗效应异质性。总体而言，常规鱼精蛋白逆转肝素可显著降低经股动脉TAVI术后临床相关出血，且未增加血栓栓塞风险，但其获益主要体现为VARC-3 1型出血减少，同时需警惕鱼精蛋白相关严重过敏反应。 研究结论 1.经股动脉TAVI术后常规使用鱼精蛋白优于选择性使用鱼精蛋白策略；其临床获益主要由轻度出血事件减少所驱动。 2.常规使用鱼精蛋白未增加血栓栓塞事件风险；鱼精蛋白相关严重过敏反应总体发生率较低。 专家点评 随着TAVI技术不断成熟，围术期管理的关注重点已从“如何成功完成瓣膜植入”逐步转向“如何进一步减少并发症并优化患者净临床获益”。出血尤其是血管入路相关出血，仍是影响TAVI早期预后的重要因素。POPular ACE TAVI研究聚焦于一个看似简单、但长期缺乏高质量证据支持的临床问题——经股动脉TAVI术后，肝素究竟应该常规逆转，还是仅在止血困难时选择性逆转？其研究设计贴近临床实践，具有较强的现实指导意义。 研究最重要的发现是，与选择性策略相比，常规鱼精蛋白使30天全因死亡或临床相关出血复合终点由29.4%降至18.5%，绝对风险降低10.9个百分点，且这一获益并未伴随血栓栓塞事件增加。这进一步支持了TAVI术后及时逆转肝素抗凝的合理性，也提示围术期精细化抗凝管理可能成为降低TAVI相关出血的重要环节 但对这一结果仍需审慎解读。首先，主要终点获益主要由VARC-3 1型出血减少驱动，而VARC-3 2～4型大出血发生率两组均为2.9%，全因死亡亦未显示明确差异。因此，该研究证明的是常规鱼精蛋白能够显著降低“临床相关出血负担”，但尚不能据此认为其可以降低严重出血或死亡。其次，常规组出现1.3%的严重过敏反应，其中部分患者需要生命支持，提示鱼精蛋白并非完全无风险。如何在止血获益与过敏风险之间取得平衡，仍需术者充分评估。 从临床实践角度看，POPular ACE TAVI为经股动脉TAVI术后常规鱼精蛋白逆转肝素提供了迄今较有力的随机证据，有望推动围术期抗凝逆转策略进一步标准化。不过，本研究排除了近期PCI患者，且采用固定的肝素-鱼精蛋白1:1方案，其结果能否外推至复杂PCI后接受TAVI、强化抗栓治疗以及其他高血栓风险患者仍需验证。未来研究还应进一步明确基于ACT、肝素剂量及个体出血/血栓风险指导的个体化鱼精蛋白剂量策略，从“常规逆转”进一步迈向“精准逆转”。 02 TAVI PCI研究：先TAVI后PCI策略的非劣效性得到证实 研究背景 主动脉瓣狭窄（aortic stenosis, AS）是最常见的心脏瓣膜病，与显著的发病率和死亡率增加相关。经导管主动脉瓣植入术（transcatheter aortic-valve implantation, TAVI）目前已成为年龄超过65～70岁或外科手术风险极高的重度症状性AS患者的标准治疗方式。由于AS与冠状动脉疾病（coronary artery disease, CAD）具有多种共同的危险因素，在接受TAVI的重度AS患者中，约有一半同时存在阻塞性冠状动脉疾病。既往观察性研究提示，在接受TAVI的患者中，冠状动脉疾病的存在及其严重程度与不良临床结局相关。因此，大约10%～20%接受TAVI的患者还会同时接受经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention, PCI）。目前的指南建议，对于拟接受TAVI的重度AS患者，如果同时存在主要冠状动脉近段病变，则应根据冠状动脉造影结果实施PCI。 目前的标准治疗策略是先行PCI，再进行TAVI（PCI-first）。这一策略的优势在于，可以在人工瓣膜植入之前确保冠状动脉介入通路畅通，并在进行瓣膜介入治疗之前完成冠状动脉血运重建。相比之下，先行TAVI、随后再进行PCI（TAVI-first）可能具有一些潜在优势，包括：在后续PCI过程中获得更好的血流动力学稳定性，以及避免患者在接受TAVI时正处于双联抗血小板治疗（dual antiplatelet therapy, DAPT）状态。然而，这一策略也引发了一个重要担忧，即TAVI瓣膜植入后，后续再次进入冠状动脉可能会变得更加困难。鉴于上述两种治疗策略各有潜在优势与局限，研究者设计了Optimal Timing of Transcatheter Aortic Valve Implantation and Percutaneous Coronary Intervention（TAVI PCI）试验，旨在评估：对于同时存在冠状动脉疾病并需要PCI的TAVI患者，“TAVI-first”策略在主要临床事件方面是否不劣于目前标准的“PCI-first”策略。 研究设计 TAVI PCI试验是一项研究者发起的国际多中心、开放标签、随机、非劣效性临床试验，在欧洲6个国家（奥地利、法国、德国、意大利、荷兰和瑞士）的48家中心开展，旨在探讨重度AS合并冠状动脉疾病患者接受TAVI与PCI的最佳治疗顺序。研究纳入重度AS合并冠状动脉疾病、且需要接受TAVI和PCI的患者，并将其随机分为两种治疗策略：TAVI-first策略，即先行TAVI，并于术后1～45天内接受冠状动脉造影指导的PCI；以及PCI-first策略，即先行冠状动脉造影指导的PCI，并于术后1～45天内接受TAVI。研究采用非劣效性设计，旨在评估与目前常用的PCI-first策略相比，TAVI-first策略在主要临床结局方面是否具有非劣效性。 纳入排除标准：年龄≥18岁的患者，如果同时存在重度AS和CAD，且经当地多学科心脏团队（Heart Team）评估后认为具有TAVI和PCI的适应症，则可入选本研究。 重度症状性主动脉瓣狭窄的定义 超声心动图显示满足以下至少一项血流动力学标准：1.主动脉瓣口面积 ≤1.0 cm²；或2.平均跨主动脉瓣压差 ≥40 mmHg。 同时，患者还需至少符合以下一项临床或高危标准： 1.呼吸困难、2.心绞痛症状、3.晕厥、4.LVEF<50%、5.运动负荷试验过程中出现心绞痛、呼吸困难或晕厥，或出现血压下降、6.存在高危特征，包括：跨主动脉瓣峰值流速 >5.5 m/s、严重主动脉瓣钙化、跨主动脉瓣峰值流速进展 ≥0.3 m/s/年、严重肺动脉高压，即肺动脉收缩压 >60 mmHg。 冠状动脉疾病的定义：研究初始方案中，冠状动脉疾病定义为：在直径≥2.5 mm、TIMI血流3级的冠状动脉中，至少存在一处适合在TAVI前或后45天内接受PCI的病变，并满足以下任一标准：冠状动脉造影目测狭窄程度为40%～90%，同时瞬时无波形比值（instantaneous wave-free ratio，iFR）或其他类似静息生理学指标≤0.89；或冠状动脉造影目测狭窄程度>90%。研究最初主要采用冠状动脉生理学指导的PCI策略（physiology-guided PCI）。截至2023年10月，研究共纳入511例患者。此后，指导委员会批准对研究方案进行修订，将原先常规采用的生理学指导的PCI策略调整为基于冠状动脉造影的 PCI策略（angiography-based strategy）。方案修订后，冠状动脉疾病被定义为：直径≥2.5mm的冠状动脉中存在直径狭窄程度≥70%的病变。此后，对病变进行功能学评估不再作为强制要求，而是作为可选择的评估手段。指导委员会在不了解不同治疗组临床结局数据的情况下作出了这一方案修订决定，其主要目的是提高患者入组速度。此外，研究还计算了每例患者的 SYNTAX Score I。SYNTAX Score I 是一种基于冠状动脉造影的综合评分，用于全面评价冠状动脉病变的解剖复杂程度。该评分从0分开始，没有明确的最高分上限；评分越高，代表患者的冠状动脉解剖结构及病变越复杂。 随机分组与干预：入组患者按照1∶1随机分配至TAVI-first组和PCI-first组，随机化根据研究中心及美国胸外科医师学会预测死亡风险（STS-PROM）进行分层，以保证不同手术风险患者在两组间均衡分布。两组患者均按照现行指南接受标准化的TAVI、PCI及二级预防治疗。PCI采用常规介入技术完成，是否使用血管内超声（IVUS）或光学相干断层成像（OCT）由术者根据临床情况决定；TAVI则按照标准操作流程及相应瓣膜系统的使用规范实施。围术期抗栓策略是两种治疗顺序的重要差异之一。PCI后推荐接受至少3个月、优选6个月的双联抗血小板治疗（DAPT）；而TAVI后，无口服抗凝适应症的患者主要接受阿司匹林单药治疗，存在口服抗凝适应症者则继续单纯口服抗凝治疗。因此，与PCI-first策略相比，TAVI-first策略可使患者在接受TAVI时避免因先行PCI而处于DAPT状态，这也是该策略在降低围术期出血风险方面具有潜在优势的重要理论依据。研究分别在两次住院出院时、3个月及1年进行随访，其中1年随访采用现场访视。 主要和次要终点：研究的主要终点为随机分组后1年内发生以下事件的复合终点：全因死亡、非致死性心肌梗死、缺血驱动的血运重建、与瓣膜/手术操作/心力衰竭相关的再次住院，以及危及生命、致残性或大出血。预先设定的次要终点分别在首次和第二次住院出院时、3个月以及1年进行评估。次要终点包括主要复合终点的各单项组成部分，以及以下11项独立临床终点：心血管死亡、卒中、靶病变血运重建（TLR）、靶血管血运重建（TVR）、支架血栓形成、主要血管并发症、新发心房颤动、新植入永久起搏器、因主动脉瓣相关功能障碍而需要再次干预、急性肾损伤、出血事件。其中，出血事件按照出血学术研究联盟（Bleeding Academic Research Consortium，BARC）定义以及瓣膜学术研究联盟（Valve Academic Research Consortium，VARC）-2共识文件进行判定。BARC出血分级范围为0～5级，级别越高代表出血严重程度越高。此外，研究还预先设定了以下4项复合次要终点：全因死亡或非致死性心肌梗死；全因死亡、非致死性心肌梗死或缺血驱动的血运重建；全因死亡、非致死性心肌梗死、缺血驱动的血运重建，或与瓣膜、手术操作或心力衰竭相关的再次住院；心血管死亡或非致死性心肌梗死。 围术期终点：预先设定的围术期终点（procedural end points）在患者完成相应操作后出院时进行评估。PCI后评估的围术期终点包括：PCI操作成功率、造影剂使用量、PCI术中儿茶酚胺类药物的使用情况。TAVI后评估的围术期终点包括：器械成功率、TAVI术中儿茶酚胺类药物的使用情况、转为开胸心脏手术的情况。 生活质量与症状评估：研究还分别在3个月和1年对患者的生活质量及临床症状进行评估。生活质量采用：堪萨斯城心肌病问卷（Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire，KCCQ）、多伦多主动脉瓣狭窄生活质量问卷（Toronto Aortic Stenosis Quality of Life Questionnaire，TASQ）。症状及功能状态则分别采用：加拿大心血管学会（CCS）心绞痛分级、纽约心脏协会（NYHA）心功能分级。 统计学分析：研究预计两组1年主要终点事件发生率均为15%，设定非劣效界值为6.6个百分点。经计算，934例患者可提供80%的统计效能；考虑约5%的脱落率，最终计划纳入986例患者。主要终点以改良意向性治疗人群为主要分析人群，采用Farrington–Manning检验评估TAVI-first相较PCI-first的非劣效性（单侧α=0.025）；若非劣效性成立，则进一步进行预设的优效性检验。研究同时通过符合方案分析、缺失数据情景分析等验证结果的稳健性。此外，研究进行了预设的亚组分析，并以45天和6个月为界进行landmark分析，以进一步观察两种治疗策略的临床效应是否随时间发生变化。次要终点未进行多重比较校正，因此相关结果主要用于探索性解释。 研究结果 2020年9月至2025年8月期间，共筛选了2705例重度主动脉瓣狭窄且疑似合并冠状动脉疾病的患者。最终共有986例患者完成随机分组，其中498例分配至TAVI-first组，488例分配至PCI-first组（见图1）。 图1 研究流程图 在1年随访时，TAVI-first组共有473例（95.0%）患者完成随访，PCI-first组共有463例（94.9%）患者完成随访，两组随访完成率均较高且基本一致。改良符合方案（modified per-protocol）分析人群中，TAVI-first组纳入448例（90.0%），PCI-first组纳入447例（91.6%）患者（见图2）。 图2 改良符合方案研究流程图 两组患者的基线临床特征总体均衡（见表1和表2）。 表1 基线特征表 表2 基线特征表续 研究期间，TAVI-first组有5例患者交叉至PCI-first组，PCI-first组有3例患者交叉至TAVI-first组。具体交叉原因见表3。 表3 交叉入组情况 研究中共有36例患者未接受TAVI，71例患者未接受PCI。在TAVI-first组中，未接受PCI的原因包括：13例患者由术者根据临床情况决定不实施PCI，15例患者因病变功能学评估结果为阴性而未接受PCI；另有1例PCI未成功，2例患者拒绝接受PCI。在PCI-first组中，5例患者由术者根据临床情况决定不实施PCI，3例因病变功能学评估结果为阴性而未接受PCI，另有1例PCI未成功。 在TAVI-first组，从随机分组至接受TAVI的中位时间为8天（四分位距，2～23天）；在PCI-first组，从随机分组至接受PCI的中位时间为2天（四分位距，1～12天）。两次介入操作之间的中位时间间隔在TAVI-first组为27天（四分位距，5～38天），在PCI-first组为13天（四分位距，2～33天）。 在具有相关数据的968例患者中，共有370例（38.2%）在同一次住院期间完成TAVI和PCI。两种治疗策略的具体围术期结局见表4。 表4 两种治疗策略的具体围术期结局 随机分组后1年，TAVI-first组473例患者中有105例（22.2%）发生主要终点事件，PCI-first组463例患者中有112例（24.2%）发生主要终点事件。两组主要终点的风险差为−2.0个百分点（95%CI −7.4～3.4；非劣效性P < 0.001；优效性P = 0.47），风险比（HR）为0.90（95%CI 0.69～1.18）。 上述结果表明，在1年主要复合终点方面，TAVI-first策略非劣于PCI-first策略，但未显示出优效性。 次要终点：全因死亡方面，TAVI-first组472例患者中有45例死亡（9.5%），PCI-first组462例患者中有44例死亡（9.5%），风险差为0.0个百分点（95%CI −3.8～3.8）。非致死性心肌梗死发生率分别为3.2%和3.8%：TAVI-first组431例患者中发生14例，PCI-first组423例患者中发生16例，风险差为−0.5个百分点（95%CI −3.0～1.9）。缺血驱动的血运重建分别发生于TAVI-first组6例（1.4%）和PCI-first组9例（2.1%），风险差为−0.7个百分点（95%CI −2.5～1.0）。与瓣膜、手术操作或心力衰竭相关的再次住院发生率分别为8.9%和7.1%：TAVI-first组39例，PCI-first组30例，风险差为1.8个百分点（95%CI −1.8～5.4）。危及生命、致残性或大出血的发生率在TAVI-first组为6.6%，PCI-first组为9.7%，风险差为−3.1个百分点（95%CI −6.8～0.5）。 在安全性方面，TAVI-first组498例患者中有264例（53.0%）发生严重不良事件，PCI-first组488例患者中有273例（55.9%）发生严重不良事件。两组严重不良事件发生率的风险差为−2.9个百分点（95%CI −9.1～3.3）。 研究结论 对于经评估确定需要同时接受TAVI和PCI的重度AS合并冠状动脉疾病患者，TAVI-first策略在1年主要终点方面非劣于PCI-first策略。 专家点评 AS与CAD具有共同的危险因素，两者合并在接受TAVI的患者中十分常见。对于已经明确需要同时接受TAVI和PCI的患者，传统临床实践通常倾向于“先PCI、后TAVI”，主要考虑在瓣膜植入前完成血运重建、降低TAVI过程中潜在的心肌缺血风险，同时避免人工瓣膜植入后冠状动脉再进入困难。然而，这一治疗顺序长期以来更多基于临床经验和理论考量，缺乏直接随机对照证据。 TAVI PCI试验首次针对这一关键临床问题进行了随机比较。研究结果显示，TAVI-first组与PCI-first组1年主要复合终点发生率分别为22.2%和24.2%，TAVI-first策略达到预设的非劣效性标准，但未显示优效性。这一结果的重要意义并非证明“先TAVI优于先PCI”，而是提示：PCI-first可能不再是所有重度AS合并CAD患者唯一的固定治疗路径，经过合理筛选后，TAVI-first可以成为一种具有随机证据支持的替代策略。TAVI-first还具有一定的理论优势。首先，解除严重瓣膜梗阻后再实施PCI，可能改善介入过程中的血流动力学耐受性；其次，可以避免患者因先行PCI而在双联抗血小板治疗状态下接受TAVI，从而可能降低出血风险。研究中严重出血在数值上也更少见于TAVI-first组，但尚不足以得出其能够降低出血风险的确定性结论。值得关注的是，TAVI-first组最终接受PCI的患者更少，提示在解除主动脉瓣狭窄后，对部分冠状动脉病变临床意义及血运重建必要性的判断可能发生改变。当然，本研究结果不能简单外推至所有AS合并CAD患者。研究总体冠状动脉解剖复杂程度较低，SYNTAX Score I 中位数仅为10，并排除了SYNTAX Score I ≥33的复杂CAD患者，同时主要采用球囊扩张式瓣膜。因此，对于复杂多支病变、左主干病变以及可能存在冠脉再进入困难的患者，PCI与TAVI的治疗顺序仍需由Heart Team个体化决策。总体而言，TAVI PCI试验真正改变的不是“TAVI必须先于PCI”，而是打破了“PCI必须先于TAVI”的传统思维，为重度AS合并CAD患者提供了更加灵活、个体化的治疗路径。 03 TRIC-I-HF研究：三尖瓣介入治疗首次显示硬终点获益 研究背景 三尖瓣反流（tricuspid regurgitation，TR）是心力衰竭患者中常见的瓣膜病变，尤其是重度或以上TR，往往伴随右心容量负荷增加、右心室功能恶化及体循环淤血，并与反复心衰住院和不良预后密切相关。对于有症状的重度TR患者，传统治疗主要依赖利尿剂及心力衰竭最佳药物治疗（optimal medical therapy，OMT）缓解容量负荷和淤血症状，但药物治疗并不能直接纠正三尖瓣反流本身。外科三尖瓣修复或置换虽然可以有效纠正TR，但这类患者通常年龄较大、合并症较多，并常伴有右心功能不全，导致单纯三尖瓣外科手术风险较高。因此，近年来经导管三尖瓣介入治疗迅速发展。其中，经导管三尖瓣修复（transcatheter tricuspid repair）能够在避免开胸手术的情况下显著降低TR严重程度，并已有研究显示其可以改善患者症状、功能状态及生活质量。 然而，一个更关键的问题仍未解决：纠正TR除了让患者“感觉更好”，能否真正减少心力衰竭事件并改善临床预后？既往经导管三尖瓣介入研究更多关注TR程度、NYHA心功能分级和生活质量等终点，对于减少心衰住院等“硬临床终点”的证据仍相对有限。基于这一背景，TRIC-I-HF试验旨在评价：对于有症状、至少存在重度TR且未来发生心力衰竭事件风险较高的患者，在最佳药物治疗基础上增加经导管三尖瓣修复，是否优于单纯最佳药物治疗。 研究设计 TRIC-I-HF是一项研究者发起的、前瞻性、多中心、开放标签、随机对照试验。研究旨在评价对于有症状的重度及以上三尖瓣反流患者，在最佳药物治疗基础上实施经导管三尖瓣修复，相较于单纯最佳药物治疗能否进一步改善临床结局。研究在德国29家高手术量的心脏瓣膜中心开展。患者的筛选及入组由各中心Heart Team根据临床情况综合评估后决定，以体现经导管三尖瓣介入治疗在实际临床决策中的应用场景。值得注意的是，本研究采用治疗策略导向而非特定器械导向的设计。经导管三尖瓣修复组不限定具体器械，研究者可根据患者三尖瓣解剖特征及临床情况，选择任何已获得CE（欧洲合格认证）认证的经导管三尖瓣修复器械。因此，TRIC-I-HF评价的核心并非某一特定器械的疗效，而是经导管三尖瓣修复这一整体治疗策略的临床价值，从而增强了研究结果对临床实践的适用性。研究方案规定患者于30天、1年及此后每年接受临床和超声心动图随访，本次公布的分析中，所有随机入组患者均已完成至少1年的临床随访。 主要纳入标准：1.有症状且至少为重度三尖瓣反流的患者 2.接受稳定药物治疗（包括利尿剂治疗）至少30天 3.患者处于未来心力衰竭事件的高危风险（至少符合以下标准之一）： 3.1过去12个月内有心力衰竭住院史，或 3.2存在心肾综合征（eGFR < 60 ml/min/1.73 m²），或 3.3存在心肝综合征（至少2项胆汁淤积标志物升高：胆红素、碱性磷酸酶或γ-谷氨酰转移酶）。 研究终点：该试验在统计学设计上设置了两个层级式主要终点（hierarchical primary endpoints）。第一主要终点采用胜率比分析（win ratio analysis），综合评价随机分组后1年内的全因死亡、心力衰竭住院以及生活质量改善。其中，生活质量改善定义为堪萨斯城心肌病问卷（KCCQ）评分提高≥15分。如果第一主要终点分析证实经导管三尖瓣修复策略具有优效性，则按照预先设定的层级检验策略，进一步检验第二主要终点。第二主要终点为随机分组后最长3年随访期间的全因死亡或心力衰竭住院复合终点。研究的次要终点主要包括：3年随访期间的心力衰竭住院、治疗策略交叉（cross-over）的需求、3年全因死亡、经核心实验室评估的TR严重程度降低，以及NYHA心功能分级等。 促进患者入组和随机化：TRIC-I-HF试验是在德国开展的。值得注意的是，在研究开展时，经导管三尖瓣修复已在德国成为可获得医保支付的TR治疗方式。在这一临床环境下，为提高患者参与随机对照研究的意愿并促进患者入组，研究在设计上采取了两项重要措施。第一，研究采用2:1的随机分组比例，使患者有更高概率被分配至经导管三尖瓣修复干预组。第二，研究允许符合特定条件的患者从药物治疗组交叉至经导管三尖瓣修复组（cross-over）。但是，这种治疗交叉并非可以随意进行，而是必须同时满足以下三个条件：1.自随机分组后已经至少经过30天；2.患者发生心力衰竭失代偿，并因此需要住院治疗；3.在此次住院期间，患者接受了静脉利尿剂治疗。此外，因实施交叉后的经导管三尖瓣修复手术而产生的住院，不再额外计为一次研究终点事件。 统计效能计算 第一主要终点：Win Ratio分析 预计需要纳入336例患者，其中经导管三尖瓣修复组224例、药物治疗组112例。研究假设组间配对比较中，获胜（win）占40%、失败（loss）占22%、平局（tie）占38%。在采用2:1随机分组、双侧α=0.05的情况下，可获得85%的统计学效能。 第二主要终点：全因死亡或心力衰竭住院复合终点 预计需要纳入324例患者，其中经导管三尖瓣修复组216例、药物治疗组108例。研究假设该复合终点发生率在药物治疗组为45%，经导管三尖瓣修复组为30%。在2:1随机分组、双侧α=0.05的情况下，可获得90%的统计学效能。综合考虑约10%的脱落率（drop-out rate），最终研究计划随机入组360例患者。 相应地，TRIC-I-HF试验共纳入360例患者，其中237例随机分配至经导管三尖瓣修复组，123例随机分配至药物治疗组。所有随机入组患者均纳入意向性治疗（intention-to-treat，ITT）分析（图1）。 图1 流程图 研究结果 两组患者基线特征均衡。入组患者病情危重，约75%心功能NYHA分级为III或IV级，20%体内存在经三尖瓣导丝的CIED装置（心血管植入式电子设备），超过半数既往有心衰住院史，心肾及心肝综合征占比分别高达80%和45%。基线用药方面，约95%患者使用襻利尿剂，超过40%使用盐皮质激素受体拮抗剂，超过50%使用SGLT2抑制剂。修复组绝大多数采用经导管缘对缘修复（T-TEER），PASCAL装置占比约三分之二，超过70%植入2枚及以上夹合装置。手术安全性表现优异，术中无死亡，30天仅1例非心血管死亡，主要不良事件发生率仅为5.9%。 1.三尖瓣修复组在全因死亡率方面胜出约4个百分点；2.在心力衰竭住院方面胜出约22个百分点；3.在生活质量评估（KCCQ评分改善）方面胜出约8个百分点。总体而言，三尖瓣修复组的总胜率为58.0%，药物治疗组为23.9%，平局占比为18.1%。由此得出的胜率比（Win Ratio）为2.42（95%CI 1.76–3.33），P<0.0001，显著优于药物治疗组（图2）。基于这一显著差异，研究获准对第二主要终点（随访期间的全因死亡和心力衰竭住院复合终点）进行正式检验。 图2 第一主要终点：胜率比分析结果 药物治疗组在1年时的无事件生存率为48.4%，3年时降至仅21.0%；三尖瓣修复组对应的1年和3年无事件生存率分别为73.9%和52.4%。由此可见，三尖瓣修复使死亡和心力衰竭住院的风险显著降低了60%（风险比HR = 0.40，95%CI 0.29–0.55，P < 0.0001）。 为预防1例死亡或心力衰竭住院事件所需的治疗例数（NNT）仅为4例（95%CI 3–6），这一数值与COAPT试验等同类研究的结果相当（图3）。 图3 第二主要终点：全因死亡或心力衰竭住院复合终点 主要终点的显著获益主要由心衰住院风险的降低所驱动。与药物治疗相比，三尖瓣修复可使心衰住院风险显著降低65%（图4）。值得注意的是，研究方案允许药物治疗组患者交叉接受三尖瓣修复，但只有在同时满足预先规定的3项交叉标准后方可实施。 图4 次要终点：随访期间因心力衰竭住院 随着随访时间延长，药物治疗组中需要交叉接受三尖瓣修复的患者比例持续上升。1年时，累积交叉治疗率已达到36.0%（95%CI 27.2%～44.8%）；至3年时进一步升至43.7%（95%CI 32.4%～54.4%）（图5）。 图5 次要终点：累积治疗策略交叉 在预先设定的次要终点全因死亡方面，三尖瓣修复同样显示出潜在的生存获益。药物治疗组1年和3年生存率分别为82.5%和53.9%，而三尖瓣修复组分别为86.5%和72.3%，组间差异具有统计学意义（P=0.027），对应全因死亡相对风险降低38%。不过，目前所有患者仅完成了1年随访，3年随访仍在进行，因此长期生存结果尚存在一定不确定性，需要谨慎解读。值得注意的是，药物治疗组存在较高比例的交叉治疗，而这种交叉可能稀释两组间的真实治疗差异，因此目前观察到的生存获益仍颇具临床意义（图6）。 图6 次要终点：随访期间全因死亡 经核心超声实验室独立评估，三尖瓣修复组在治疗后30天即出现显著的TR改善，且疗效持续至1年；1年时，77.8%的患者残余TR已降至中度或以下。值得注意的是，药物治疗组的TR程度也出现一定改善，这可能与均值回归、TR本身的动态变化特征，以及部分患者后续交叉接受三尖瓣修复有关（图7）。 图7 TR严重程度 三尖瓣反流程度的降低进一步带来了NYHA心功能分级的显著改善。治疗前，约四分之三的患者处于NYHA心功能Ⅲ级或Ⅳ级；而在1年随访时，三尖瓣修复组约四分之三的患者已改善至NYHA心功能Ⅰ级或Ⅱ级（图8）。 图8 NYHA心功能分级 研究结论 TRIC-I-HF研究表明，对于重度三尖瓣反流患者，与单纯药物治疗相比，采用经导管三尖瓣修复联合药物治疗的策略具有明确的优越性。此外，该研究进一步证实，三尖瓣修复不仅能够改善患者的生活质量，还能够显著减少重要的临床硬终点事件，其中包括因心力衰竭住院以及全因死亡。 专家点评 TRIC-I-HF研究为重度TR的经导管介入治疗提供了重要的新证据。长期以来，重度TR患者往往接受药物治疗，介入时机偏晚。既往研究已证实经导管三尖瓣修复能够降低TR程度、改善症状和生活质量，而TRIC-I-HF进一步将治疗获益拓展至心衰住院和全因死亡等硬临床终点，具有重要意义。研究显示，在药物治疗基础上接受经导管三尖瓣修复，可使心衰住院风险相对降低65%，全因死亡风险相对降低38%。与此同时，治疗后77.8%的患者残余TR降至中度或以下，1年时约四分之三患者达到NYHAⅠ～Ⅱ级，表明TR的有效纠正能够转化为症状、功能状态乃至临床结局的改善。 值得注意的是，药物治疗组允许在严格条件下交叉接受三尖瓣修复，1年和3年累积交叉率分别达到36.0%和43.7%。这种交叉理论上可能稀释ITT分析中的治疗效应，因此目前观察到的显著获益更值得关注，同时也提示单纯药物治疗可能难以满足部分重度TR患者的长期治疗需求。 当然，目前3年随访尚未全部完成，尤其是长期死亡获益仍需更成熟的数据进一步验证。总体而言，TRIC-I-HF推动三尖瓣介入治疗从过去强调“改善TR和生活质量”，进一步迈向“减少临床事件、改善预后”的新阶段，也提示临床应更加重视重度TR患者的早期识别、精准筛选与适时干预。 04 ACASA-TAVI：TAVI术后抗凝还是阿司匹林？ 研究背景 随着经导管主动脉瓣植入术（TAVI）技术不断成熟，其应用正逐渐由高龄、高危患者向更年轻、手术风险更低的重度主动脉瓣狭窄患者拓展。目前欧洲每年实施TAVI已超过10万例。随着患者年轻化和预期寿命延长，生物瓣膜的长期耐久性日益成为临床关注的重点，而术后抗栓治疗可能是影响瓣膜耐久性及远期临床结局的重要因素。 值得注意的是，外科主动脉瓣置换术（SAVR）与TAVI术后的抗栓策略并不相同。对于接受外科生物瓣膜置换的患者，术后一定时期内可考虑抗凝治疗；而对于TAVI患者，目前指南推荐：无其他口服抗凝适应症者采用单药抗血小板治疗，存在其他抗凝适应症者则采用口服抗凝单药治疗。随着TAVI越来越多地应用于年轻患者，这种治疗策略上的差异也引出了一个重要问题：TAVI术后抗凝是否可能比单纯抗血小板治疗更有利于保护人工瓣膜？ 这一问题尤其与亚临床瓣叶血栓形成密切相关。瓣叶血栓可在TAVI术后首年发生，并与早期瓣膜退化、血栓栓塞事件及死亡等不良结局相关，但其究竟是不良预后的原因还是高危患者的伴随现象，目前尚不完全清楚。已有研究显示，瓣叶血栓在接受抗凝治疗的患者中发生率更低，在SAVR后也较TAVI后少见，并且部分瓣叶血栓可通过抗凝治疗逆转，进一步提示抗凝治疗可能具有潜在的瓣膜保护作用。 既往ARTE、POPular TAVI、GALILEO及ADAPT-TAVR等研究比较了多种抗栓治疗组合，并推动了当前指南的形成，但此前尚无专门随机试验在适宜的TAVI患者中直接比较“口服抗凝单药”与“阿司匹林单药”两种策略。因此，ACASA-TAVI研究旨在填补这一证据空白，直接回答TAVI术后究竟应该选择抗凝还是阿司匹林这一重要临床问题。 研究设计 为回答TAVI术后抗凝治疗能否在降低瓣叶血栓形成的同时避免不可接受的安全性代价这一关键临床问题，ACASA-TAVI研究采用前瞻性、随机、开放标签、终点盲法（PROBE）设计，直接比较新型口服抗凝药（NOAC）单药与阿司匹林（ASA）单药两种治疗策略。 纳排标准：研究重点纳入接受TAVI时年龄为65～80岁的患者。选择这一年龄段具有重要临床意义：随着TAVI向更年轻、低危人群拓展，这部分患者预期寿命更长，因此人工瓣膜的长期耐久性及瓣叶血栓形成的潜在影响尤为值得关注。入组患者同时要求不存在其他明确的NOAC或阿司匹林治疗适应症或禁忌症，从而聚焦于临床上真正存在抗栓策略选择争议的人群。 随机化：符合条件的患者按照1∶1随机分组，接受为期12个月的单药抗栓治疗：一组采用标准剂量Xa因子抑制剂类NOAC，另一组每日接受阿司匹林75 mg，后者代表目前的标准治疗策略。 共同主要终点：双重主要终点兼顾疗效与安全性。在终点设置方面，ACASA-TAVI研究强调，预防TAVI术后瓣叶血栓固然重要，但这种获益不应以明显增加出血或其他临床不良事件为代价。基于这一考虑，研究设置了疗效和安全性两个共同主要终点（co-primary endpoints）。主要疗效终点为低衰减瓣叶增厚（HALT），采用优效性检验。HALT是亚临床瓣叶血栓形成的重要影像学表现，也是VARC-3推荐的临床试验评价终点。研究通过盲法CT核心实验室进行统一判定，以评估NOAC单药治疗能否较阿司匹林更有效地预防TAVI术后瓣叶血栓形成。主要安全性终点则采用非劣效性设计，综合评估NOAC治疗可能带来的临床风险，包括经独立判定的VARC-3出血事件、卒中、心肌梗死以及死亡。其中，出血反映抗凝治疗本身可能增加的安全性风险；卒中和心肌梗死主要关注停用阿司匹林后的潜在影响；死亡终点的设置则与既往GALILEO研究中观察到的死亡风险信号有关（图1）。 图1 共同主要终点 统计学分析：研究计划纳入360例患者，可为两个共同主要终点分别提供超过80%的统计学效能。统计分析不进行α水平调整，但研究要求两个主要终点的原假设均被拒绝，才能对整体临床问题作出肯定结论。这样的设计体现了ACASA-TAVI研究的核心理念：评价NOAC不能只关注其能否减少HALT，还必须同时确认这一瓣膜获益不会以增加严重临床事件为代价。 研究结果 ACASA-TAVI研究共对1,983例成功接受TAVI的重度AS患者进行资格筛选，最终纳入360例患者并按照1∶1随机分组，其中180例接受NOAC单药治疗，180例接受阿司匹林（ASA）单药治疗。两组均有168例患者完成12个月随访，并对全部随机患者进行共同主要终点分析。入组患者平均年龄约74.5岁，女性约占40%。总体而言，两组基线特征较为均衡，表明随机化取得了预期效果。部分临床特征存在随机产生的组间差异，例如NOAC组女性、糖尿病及慢性阻塞性肺疾病患者比例相对较高，而ASA组冠心病患者比例较高。研究者针对这些随机不平衡因素进一步进行了补充调整分析，以验证主要研究结果的稳健性。其他重要基线指标，包括NYHA心功能分级、EuroSCORE II、高血压、既往卒中、NT-proBNP、肾功能、左心室射血分数以及TAVI相关操作特征等，在两组间总体相近。在NOAC组的具体药物选择方面，51%的患者接受阿哌沙班，41%接受艾多沙班，8%接受利伐沙班（图2）。 图2 流程图和基线特征表 在主要疗效终点方面，研究结果显示，与阿司匹林单药治疗相比，NOAC单药治疗显著降低了TAVI术后低衰减瓣叶增厚（HALT）的发生风险。主要分析中，NOAC组HALT发生率约为18%，而阿司匹林组约为32%，NOAC使HALT相对风险降低45%（RR=0.55，95%CI 0.37～0.82，P=0.004），达到预设的优效性终点，且这一结果在支持性分析中保持一致。在具有可评估CT影像的患者中，NOAC组和阿司匹林组分别有27例（16.2%）和48例（28.6%）发生HALT。进一步按照瓣叶受累程度分析发现，两组差异主要体现在较严重的HALT。3～4级HALT在阿司匹林组的发生率达到9.0%，而NOAC组仅为0.6%；其中，NOAC组未观察到3级HALT，仅1例出现4级HALT，而阿司匹林组分别有7例和8例（图3）。 图3 主要疗效终点 研究观察到的主要安全性终点事件发生率低于预期：实际发生率约为10%，而研究设计时预计约为30%；因此，预先设定的35%相对非劣效界值（relative non-inferiority margin）在实际事件率较低的情况下显得较为宽松。主要安全性终点的点估计实际上倾向于NOAC组获益。NOAC组有13例（7.5%）发生主要安全性终点事件，ASA组为19例（10.6%），两组绝对风险差为−3.3%，95% CI为−9.5%～2.8%。NOAC组达到预设的非劣效性标准（P for non-inferiority <0.001）。95%置信区间提示，与ASA相比，NOAC最差情况下可能使安全性终点的绝对风险增加2.8%。研究者进一步采用基于实际事件率的35%相对界值进行了事后分析（post-hoc analysis），结果同样达到非劣效性标准，并在支持性分析中保持一致（图4）。 图4 主要安全性终点 在次要终点方面，研究结果显示，两种抗栓策略的临床相关出血事件发生率均较低。VARC-3定义的出血事件在NOAC组和阿司匹林组分别为2.3%和4.0%，绝对风险差为−1.7%（95%CI −5.8%～2.2%），两组未见明确差异。值得注意的是，危及生命或致死性出血（VARC-3 3型或4型）仅发生于阿司匹林组。血栓栓塞事件同样较少，NOAC组和阿司匹林组发生率分别为4.0%和2.9%，绝对风险差为1.1%（95%CI −3.0%～5.3%），两组未见明确差异。其中，心肌梗死两组各发生2例，全因卒中分别发生5例和3例。研究期间共有12例患者死亡，其中NOAC组2例（1.1%），阿司匹林组10例（5.6%），绝对风险差为−4.4%（95%CI −8.9%～−0.6%）；明确的心血管死亡分别为2例和5例。不过，由于死亡并非研究主要终点且事件数较少，这一差异仍需谨慎解读。在瓣膜功能方面，2级或3级血流动力学瓣膜退化（HVD）总体发生率约为13.7%，NOAC组与阿司匹林组分别为12.6%和14.9%（RR=0.71，95%CI 0.44～1.15），未观察到明确组间差异。此外，两组严重不良事件及总体不良事件发生情况亦无明显差异（图5）。 图5 次要终点 研究结论 与TAVI术后接受阿司匹林单药治疗12个月相比，采用NOAC单药治疗12个月的策略降低了瓣叶血栓形成的发生率；同时，在由出血、血栓栓塞事件或死亡构成的安全性结局方面，NOAC单药治疗不劣于阿司匹林单药治疗。研究结果提示，对于经过选择的TAVI患者，术后采用抗凝单药治疗可能带来临床获益。ACASA-TAVI研究的这些结果可为未来制定和优化TAVI术后抗栓治疗策略提供重要参考。不过，NOAC单药治疗对于主要临床结局的长期影响仍有待进一步明确。 专家点评 ACASA-TAVI研究针对TAVI术后一个长期存在的临床难题给出了新的随机证据：对于无常规抗凝适应证的患者，NOAC单药能否在减少瓣叶血栓的同时，不付出额外的临床安全性代价？研究结果显示，与阿司匹林相比，NOAC使HALT发生风险相对降低45%，尤其是3～4级严重HALT几乎仅见于阿司匹林组；与此同时，由出血、血栓栓塞事件及死亡构成的主要安全性终点达到非劣效标准。这提示NOAC可能在“预防瓣叶血栓”与“控制出血风险”之间取得较好的平衡。这一结果在TAVI不断向年轻、低危患者拓展的背景下尤具意义。对于预期寿命更长的患者，治疗目标已不能仅关注围术期安全，更应重视生物瓣膜的长期耐久性。既往研究提示抗凝能够减少HALT，但常伴随出血甚至死亡风险增加的担忧，ACASA-TAVI则首次直接比较NOAC与阿司匹林两种单药策略，为这一问题提供了更有针对性的证据。但目前尚不足以据此改变临床实践。 首先，HALT仍属于影像学替代终点，减少HALT能否延缓结构性瓣膜退化，并最终减少卒中、再干预或死亡，仍未得到证实。其次，研究样本量仅360例，安全性事件发生率低于预期，死亡等次要终点事件数较少；此外，研究对象主要为相对年轻、低风险患者，结果不能简单外推至高龄、高出血风险人群。因此，ACASA-TAVI更重要的意义并非证明“TAVI术后应该常规抗凝”，而是提出了一个值得进一步验证的新方向：对于经过精准筛选的患者，NOAC单药可能成为兼顾瓣膜保护与临床安全性的个体化策略。未来5年和10年随访能否证明HALT减少最终转化为瓣膜耐久性和临床预后的改善，将决定这一策略真正的临床价值。 05 NOTION-4：TAVI术后亚临床瓣膜叶血栓形成 研究背景 随着TAVR成为重度症状性主动脉瓣狭窄（AS）的重要治疗手段，生物瓣膜长期耐久性及瓣叶血栓形成日益受到关注。心脏CT研究显示，约20%～30%的患者在TAVR术后1年内出现低衰减瓣叶增厚（HALT），被认为是亚临床瓣叶血栓形成的重要影像学表现。尽管HALT与卒中、全身性栓塞及瓣膜退化等临床结局之间的关系尚未完全明确，但其潜在临床意义不容忽视。既往研究表明，口服抗凝治疗能够减少HALT，但对于无明确抗凝适应证的TAVR患者，长期抗凝并未带来净临床获益，反而可能增加出血等不良事件。因此，一个更具临床意义的问题是：是否可以仅在TAVR术后瓣膜内皮化的早期阶段进行短期抗凝，从而获得停药后仍可持续的瓣叶保护效应？基于这一理念，NOTION-4研究比较了“终身单联抗血小板治疗”与“术后3个月口服抗凝、随后转为终身单联抗血小板治疗”两种策略，并通过术后3个月及12个月连续心脏CT评估HALT。其核心目的在于回答：TAVR术后3个月短期抗凝能否不仅抑制早期HALT，而且在停用抗凝后仍持续降低瓣叶血栓形成风险。 研究设计 NOTION-4是一项研究者发起、前瞻性、多中心、开放标签、随机对照试验，在丹麦哥本哈根Rigshospitalet医院和奥胡斯大学医院开展，旨在比较成功接受TAVR且无长期口服抗凝适应症患者的两种术后抗栓策略。符合条件的患者按照1:1比例随机分配至：单联抗血小板治疗组（SAPT组）：终身口服阿司匹林75mg，每日1次；3个月DOAC组（DOAC-3m组）：术后接受直接口服抗凝药（DOAC）治疗3个月，随后改为终身阿司匹林75mg/d。对于阿司匹林过敏患者，以氯吡格雷75mg/d替代。DOAC的具体选择包括阿哌沙班、利伐沙班、艾多沙班或达比加群，由主管医师根据当时指南决定，并根据患者肾功能进行相应剂量调整。 研究结果 2021年5月至2025年3月期间，共有352例患者接受随机分组，其中单联抗血小板治疗组（SAPT组）和3个月DOAC治疗组（DOAC-3m组）各176例。患者在TAVR术后中位1天（IQR：1～1天；范围：0～5天）入组。随机化后，2例患者因术前已存在心房颤动被判定为筛选失败（screen failure）而排除，另有3例患者在尚未获得具有临床意义的随访资料前撤回知情同意，且未记录具体原因。最终，SAPT组176例、DOAC-3m组171例纳入临床终点分析。研究人群的中位年龄为79.6岁（IQR：76.4～83.5岁），女性占40%。美国胸外科医师协会预测死亡风险评分（STS-PROM）中位值为1.8%（IQR：1.3%～2.7%），提示研究总体为低外科手术风险人群。 几乎所有TAVR手术均采用经股动脉入路（99%）。人工瓣膜类型方面，自膨式瓣膜占69%，球囊扩张式瓣膜占31%。抗栓治疗方面，SAPT组中96.1%的患者接受阿司匹林治疗，3.9%接受氯吡格雷治疗，开始治疗的中位时间为入组后0天（IQR：0～1天）。DOAC-3m组中，98.2%接受阿哌沙班治疗，1.8%接受利伐沙班治疗，开始治疗的中位时间为入组后1天（IQR：0～1天）。两组患者的基线临床特征均衡，组间各项基线指标均无统计学显著差异（P > 0.05）。 12个月随访期间，仅5例患者失访，临床随访完成率达98.6%。用于主要终点评估的12个月心脏CT完成率为84.7%，检查中位时间为术后12.3个月。未获得有效CT结果主要与死亡（10例）、患者拒绝进一步CT或院内随访（41例）以及影像无法判读（2例）有关。（见图1）。 图1 流程图 在12个月随访时，SAPT组149例患者中有48例（32.2%）检测到累及至少1个人工瓣叶的HALT，DOAC-3m组145例患者中有41例（28.3%）检测到HALT，对应的风险差异为−3.9%（95%置信区间：−14.4%至6.6%；P=0.54）（图2，表1）。在一项事后敏感性分析中，点估计值的幅度与主要完整病例分析估计值基本一致，且95%置信区间仍包含零值（图2）。 图2（A）SAPT与DOAC-3m组随机治疗策略及12个月HALT发生率（B）冲积图展示3个月与12个月时两个治疗组经导管心脏瓣膜HALT的发生率 表1 12个月时的结局-改良意向性治疗分析 在3个月时，SAPT组接受治疗的患者中HALT发生率为32%，而DOAC-3m组为12%（P<0.001）。在3至12个月期间，SAPT组的HALT风险维持不变（32%至32%；P=1.0；其中无HALT者占58%，持续存在HALT者占22%，新发HALT者占10%，HALT消退者占10%），而DOAC-3m组的HALT风险则显著升高（12%至29%； P<0.001；其中无HALT者占68%，持续存在HALT者占9%，新发HALT者占20%，HALT消退者占2%）（图2，表2）。 表2 3个月至12个月期间HALT的演变/进展情况 至12个月时，两组在受累经导管心脏瓣膜或瓣叶数量以及HALT分级方面均无组间差异（表1，图3）。按性别分层分析，SAPT组与DOAC-3m组在12个月时的HALT风险分别为：女性组32%与38%（P=0.6），男性组33%与22%（P=0.2）。按经导管心脏瓣膜类型分层分析，SAPT组与DOAC-3m组在12个月时的HALT风险分别为：瓣环内型两组均为37%（P=1.0），瓣环上型两组为25%与16%（P=0.3）。 在12个月时，全因死亡、卒中或大出血或危及生命出血的复合风险在SAPT组为2.3%，而在DOAC-3m组为8.2%（风险差异为5.9%；95% CI：1.2%-10.6%；P=0.01）。SAPT组中有0.6%的患者发生任何出血，DOAC-3m组为1.8%。大出血或危及生命出血仅发生在DOAC-3m组（1.2%），而两组的小出血发生率相同（均为0.6%）。SAPT组卒中发生率为0.6%，DOAC-3m组为2.9%；致残性卒中仅发生在DOAC-3m组（1.8%）。未记录到外周血栓栓塞事件。12个月时全因死亡率在SAPT组为1.7%，DOAC-3m组为4.1%；心血管死亡率分别为1.1%和2.9%（表1）。 图3 HALT的分级与程度 可获得SAPT组159例（90.3%）和DOAC-3m组152例（88.9%）患者的超声心动图数据。在12个月时，两组均未观察到严重的结构性瓣膜毁损。在12个月时，SAPT组与DOAC-3m组中度及以上瓣周反流的发生风险分别为3.5%和3.7%（P=0.9），平均跨瓣压差分别为8.6 mmHg和8.7 mmHg（P=0.77）。对于12个月CT扫描发现HALT的患者，平均跨瓣压差为8.7 mmHg，而无HALT患者为8.9 mmHg（P=0.7）。主动脉瓣再次干预的临床终点不常见，SAPT组有1例患者（0.6%）发生，DOAC-3m组无患者发生（表1）。 在随访的前3个月内，也就是两种治疗策略存在差异的时期，SAPT组的药物依从性为91.5%，DOAC-3m组为81.3%。在一项事后分析中，研究仅纳入被认为依从其随机分配治疗策略的患者。结果显示，该分析所得结果与改良意向性治疗人群的分析结果相似。 研究结论 NOTION-4研究表明，TAVR术后接受3个月DOAC治疗可在治疗期间显著降低HALT的发生率；然而，在停用DOAC9个月后，这一保护效应明显减弱。尽管研究在12个月时的统计精确度有限，尚不足以明确证实或排除DOAC-3m组对HALT仍存在一定程度的持续保护作用，但连续心脏CT随访结果提示，短期DOAC治疗对HALT的抑制作用并非持久存在。此外，3个月DOAC治疗虽然能够在短期内减少HALT，但这种影像学获益并未转化为临床获益；相反，DOAC组临床不良事件在数值上反而更多。因此，本研究结果支持现行指南的推荐：对于TAVR术后无明确口服抗凝适应证的患者，不推荐常规使用DOAC进行抗凝治疗。 专家点评 NOTION-4试验围绕TAVR术后亚临床瓣叶血栓形成（HALT）这一重要但仍存在争议的问题，为短期口服抗凝治疗的价值提供了新的随机对照证据。研究最值得关注的发现是：TAVR术后给予3个月DOAC治疗，可在治疗期间显著降低HALT发生率，3个月时由SAPT组的32%降至12%；然而停用DOAC后，这一影像学获益逐渐消失，至12个月时两组HALT发生率已无显著差异。这一动态变化提示，HALT并非一次性的静态事件，而可能是一种持续发生、消退和复发的动态病理过程。短期抗凝能够抑制瓣叶血栓形成，却未必能够改变其长期自然病程。 更具临床意义的是，本研究再次揭示了影像学获益与临床获益之间的不一致性。尽管DOAC显著减少早期HALT，但并未带来卒中、死亡或结构性瓣膜退化的改善；相反，DOAC组12个月死亡和卒中发生率在数值上更高，且致残性卒中和大出血均发生于DOAC组。虽然本研究并非针对临床事件进行统计效能设计，不能据此得出DOAC增加死亡或卒中风险的确定结论，但这一结果与GALILEO及ATLANTIS试验所呈现的“减少瓣膜血栓，却未改善净临床获益”高度一致。因此，对于无其他口服抗凝适应证的TAVR患者，单纯为了预防HALT而常规使用DOAC，目前缺乏充分依据。 当然，NOTION-4仍存在样本量有限、12个月CT缺失较多以及主要终点置信区间较宽等局限，因此其阴性结果不能被简单理解为两种策略“完全等效”。更准确地说，本研究未能证明3个月DOAC策略具有预期幅度的持久抗HALT效应。 总体而言，NOTION-4的重要意义并非证明“DOAC不能治疗HALT”，恰恰相反，它证明DOAC在治疗期间确实能够显著减少HALT；真正的问题在于，这种影像学改善能否持续，以及是否能够转化为患者真正获益的临床结局。 在缺乏明确临床获益且存在出血风险的背景下，TAVR术后抗栓治疗的目标不应是单纯追求CT影像上的“瓣叶正常”，而应回归降低死亡、卒中和出血等患者中心结局。未来研究的重点也应从“是否能够消除HALT”进一步转向“哪些HALT真正具有临床意义，以及哪些患者值得接受针对性的抗凝治疗”。
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