出身不凡 铸就安全丨从研发路线之争看阿得贝利单抗研发思路

图1 不同PD-L1抑制剂抗体类型和Fc段功能概览

IgG4抗体类型相比IgG1，天然没有补体依赖的细胞毒性作用（CDC），且抗体依赖性细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）、吞噬作用（ADCP）和细胞因子释放（ADCR）效应皆较弱。ADCR效应的降低，一方面可以减少IL-8的释放，增强免疫疗效，另一方面可以减少IL-6的释放，减少免疫相关不良反应的发生[2]。如果追求单克隆抗体只作为PD-1/PD-L1信号通路的抑制剂，尽可能消除对免疫细胞的潜在不良影响这一研发目标，那IgG4抗体无疑是最佳选择。舒格利单抗和阿得贝利单抗皆选择了IgG4抗体类型。这和既往进口PD-L1抑制剂的抗体选择完全不一样，在抗体选择上打破了传统认知。

PD-L1抑制剂是否进行Fc改造，主要是看PD-L1在哪些细胞中表达？

既往已上市的PD-L1抑制剂在抗体筛选时，保留抗体Fc段与FcγR结合的能力，不进行Fc段改造，是因为考虑PD-L1表达在肿瘤细胞表面，除了阻断PD-L1/PD-1通路，恢复T细胞识别杀伤肿瘤的作用，同时会保留抗体Fc段与FcγR结合的能力，从而利用抗体Fc段的效应功能（主要是ADCP作用）进一步杀伤肿瘤细胞。

Avalumab、度伐利尤单抗等PD-L1抑制剂就保留了Fc段效应功能。这个理论在阿得贝利单抗上市之前，一直处于主流地位，直到今年3月阿得贝利单抗上市，才出现了新的声音。

查阅文献后发现，早在2015年就有文献报道，PD-L1不仅在肿瘤细胞表达，在包括T细胞、B细胞、巨噬细胞和树突状细胞（DCs）等免疫细胞上也有表达。那么保留抗体Fc段与FcγR结合的能力，ADCC、ADCP和ADCR效应势必会误伤到免疫细胞[3]。目前已经上市的舒格利单抗，也选择了IgG4抗体类型，但是并未对Fc段进行改造。

图3 PD-L1在CD8+ CD4+ T、肿瘤细胞、树突状细胞中皆有表达

图4 ES-SCLC核心研究irAEs相比对照组提升率

来源 | 肿瘤资讯

编辑 | Joy

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