Br J Cancer:CRISPR/Cas9全基因组功能丧失筛选技术鉴定法尼基蛋白转移酶参与肾细胞癌的舒尼替尼耐药性

2020-10-05 xiaozeng MedSci原创

肾细胞癌(RCC)作为最常见的肾癌,近年来发病率在不断的上升,RCC有多种亚型,其中透明肾细胞癌(ccRCC)约占所有RCC肿瘤的85%。

肾细胞癌(RCC)作为最常见的肾癌,近年来发病率在不断的上升,RCC有多种亚型,其中透明肾细胞癌(ccRCC)约占所有RCC肿瘤的85%。

当前包括TKIs(多靶点酪氨酸激酶抑制剂)在内的靶向分子策略,已使得患者的无进展生存期增加了一倍,并显著提高患者的总体生存期,从而显著改善晚期肾癌的治疗模式。然而,约有四分之一的ccRCC患者对TKIs治疗无响应。

基于CRISPR/Cas9 LOF筛选策略鉴定相关分子靶标示意图

舒尼替尼(sunitinib)已被证实具有抑制血管生成的能力。然而,越来越多的证据表明,舒尼替尼对多种来源的肿瘤细胞具有直接抑制作用。舒尼替尼可以高浓度选择性地聚集在肿瘤组织中,并对肿瘤细胞产生直接的细胞毒性作用。

舒尼替尼和lonafarnib联合治疗对肿瘤细胞的作用

该研究旨在使用基于CRISPR/Cas9的高通量功能丧失(LOF)筛选技术来鉴定影响舒尼替尼耐药性的细胞因子。在ccRCC中,研究人员通过筛选相关热门药物,鉴定出法尼基蛋白转移酶(farnesyltransferase)能够影响舒尼替尼的耐药性。

移植瘤模型发现lonafarnib治疗可规避舒尼替尼耐药性。

ccRCC细胞和动物模型验证实验显示,舒尼替尼与法尼基蛋白转移酶抑制剂lonafarnib的联合治疗能够有效增强舒尼替尼的抗肿瘤功效。


综上,该研究结果显示,CRISPR/Cas9 LOF筛选技术是一种具有潜力的的方法,其可以用于鉴定和靶向与抗癌治疗药物抗性相关的细胞因子。


原始出处:

Makhov, P., Sohn, J.A., Serebriiskii, I.G. et al. CRISPR/Cas9 genome-wide loss-of-function screening identifies druggable cellular factors involved in sunitinib resistance in renal cell carcinoma. Br J Cancer (24 September 2020).

 

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