独家揭秘！传统中药改良逍遥散成“抑郁克星”！山西大学发布：改良逍遥散显著改善抑郁社交回避行为，科学解码传统中药抗抑郁千年智慧！

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抑郁症已成为全球重大公共卫生挑战，社交回避作为其核心症状之一，严重影响患者的社会功能恢复。传统中医药在情志病治疗方面积累了丰富经验，逍遥散作为宋代经典方剂，具有疏肝解郁、健脾养血之效，临床广泛用于抑郁症治疗。

改良逍遥散（Modified Xiaoyaosan, MXYS）由柴胡、白芍、当归、白术、甘草、薄荷六味药组成，是山西大学研究团队基于辨证论治原则开发的临床经验方，在轻中度抑郁患者中疗效确切。

近年来，肠-脑轴研究揭示了肠道微生物群与抑郁症的密切关联，微生物代谢产物成为连接肠道与中枢神经系统的关键信使。然而，MXYS改善社交回避行为的具体机制尚不明确，特别是其是否通过调控肠道微生物群及其代谢产物发挥作用，值得深入探索。

一项发表在《Phytomedicine》杂志上的研究，探讨了 MXYS 如何通过调节肠道菌群和亮氨酸代谢来改善慢性社交挫败应激（Chronic Social Defeat Stress，CSDS）小鼠的抑郁和社交回避行为。

图1 论文首图

MXYS 可改善 CSDS 小鼠的抑郁和社交回避行为

研究团队以CSDS模型模拟人类抑郁伴社交回避，将48只C57BL/6N小鼠分为对照组、模型组、帕罗西汀阳性药组及MXYS低、中、高剂量组，连续给药21天并进行行为学评估。结果显示，CSDS应激导致模型组小鼠体重增长受抑、社交互动率显著下降、蔗糖偏好降低、旷场活动减少、新物体识别能力受损，呈现典型抑郁样行为。MXYS中剂量（12g/kg）治疗组在多项指标上表现最优：体重恢复接近正常水平，社交互动率显著提升至与帕罗西汀组相当，蔗糖偏好和旷场穿越次数明显改善，认知功能亦有恢复。尤为重要的是，主成分分析构建的综合评价指数显示，MXYS-M组与对照组的相对距离最近，证实12g/kg为最佳治疗剂量。该结果不仅验证了MXYS的抗抑郁效应，更突出其对社交回避行为的针对性改善，为临床精准用药提供了实验依据。

图2 MXYS可改善CSDS小鼠的抑郁和社交回避行为

通过 LC-MS 代谢分析 MXYS 对宿主与肠道微生物群共同代谢物的调控作用

粪便非靶向代谢组学分析揭示了MXYS调控代谢网络的整体特征。PLS-DA得分图显示对照组与模型组明显分离，MXYS-M组向正常方向回调，模型稳健可靠。经OPLS-DA筛选，共鉴定39种差异代谢物，其中MXYS调节26种，帕罗西汀调节13种，两药共同调节10种，提示MXYS具有更广泛的代谢调控能力。MetOrigin溯源分析发现，21种为宿主-微生物群共代谢物，5种为微生物群特异性代谢物，表明肠道微生物群在MXYS药效发挥中占据核心地位。Procrustes分析证实代谢物与行为指标高度相关，Spearman相关分析进一步锁定亮氨酸与社交互动率呈显著正相关。这一发现将亮氨酸代谢与社交功能恢复直接关联，为后续机制研究指明了方向。值得注意的是，亮氨酸作为必需氨基酸，其体内水平受膳食摄入和微生物降解双重调控，而CSDS模型中各组摄食量无显著差异，提示微生物降解增强可能是亮氨酸降低的主要原因。

图3 通过LC-MS代谢分析MXYS对宿主与肠道微生物群共同代谢物的调控作用

MXYS 对肠道微生物群多样性与结构的调控分析

16S rRNA测序全面解析了MXYS对肠道微生物群的影响。α多样性分析显示，CSDS应激导致Chao1、Shannon、Simpson指数均呈下降趋势，MXYS和帕罗西汀均可部分逆转；β多样性PCoA分析表明MXYS能重塑菌群结构，使其向对照组聚拢。LEfSe分析识别出各组特征性生物标志物：对照组2种、模型组15种、帕罗西汀组6种、MXYS组14种，提示MXYS对菌群的调控更为广泛。STAMP分析发现29种差异菌属，MXYS特异性调控Family XIII AD3011 group、Lachnospiraceae NK4A136 group等5个菌属，帕罗西汀特异性调控4个菌属，两药共同调控10个菌属包括Alistipes、Parabacteroides、Ruminiclostridium等。

功能预测分析尤为关键：PICRUSt2显示模型组亮氨酸降解通路显著增强，MXYS和帕罗西汀均可显著抑制该通路活性，与非靶向代谢组学发现的亮氨酸降低现象高度吻合。相关性分析进一步揭示Candidatus Arthromitus、Marvinbryantia、Alistipes等菌属与亮氨酸水平负相关，而Ruminococcaceae UCG-005、Lachnospiraceae UCG-004等呈正相关，MetOrigin的Sankey网络分析从生物学层面确认了这些菌属通过亮氨酸合成或降解途径影响其水平。这些结果系统阐明了MXYS通过调控特定菌群及其亮氨酸代谢功能，恢复宿主代谢稳态。

图4 MXYS对肠道微生物群多样性与结构的调控分析

FMT 证实肠道微生物群在 MXYS 抗抑郁效果中的关键作用

为验证肠道微生物群的因果作用，研究设计了严格的FMT实验。经抗生素清除原有菌群后，受体小鼠分别移植对照组、模型组、MXYS组粪便菌群，以及MXYS组高压灭菌粪便菌群。行为学结果显示，移植MXYS组菌群的小鼠社交互动率、蔗糖偏好、强迫游泳不动时间、新物体识别指数均显著优于移植模型组菌群者，且与对照组无显著差异，证明MXYS重塑的菌群足以传递抗抑郁表型。关键对照在于，移植灭菌MXYS菌群的小鼠虽未见明显抑郁行为，但其社交互动率显著低于活菌移植组，且与模型组无统计学差异，这一"部分保护"效应明确区分了活菌与代谢产物的不同贡献——活菌的持续代谢活动是改善社交回避的必要条件。全长16S测序鉴定出Tannerellaceae、Parabacteroides、Lactobacillus reuteri、Akkermansia muciniphila等关键菌种，其中Parabacteroides cocos与前期分析的亮氨酸降解菌高度重叠。功能预测再次验证，MXYS移植组亮氨酸降解通路活性显著低于模型组移植组。该实验从功能替代角度确立了肠道微生物群在MXYS抗抑郁效应中的核心介导地位。

图5 FMT证实肠道微生物群在MXYS抗抑郁效果中的关键作用

外源性亮氨酸补充减轻海马氧化应激和社交回避行为

为直接验证亮氨酸的抗抑郁价值，研究设置了独立验证实验。CSDS小鼠接受亮氨酸（40mg/kg）或帕罗西汀干预14天后，行为学评估显示亮氨酸显著改善社交回避，效果与帕罗西汀相当，同时对快感缺失和绝望行为亦有缓解作用。机制层面，CSDS应激导致海马区SOD活性和MDA水平显著升高，提示氧化应激增强；亮氨酸补充可显著降低两者水平，且效果与MXYS全方相似。这一发现揭示了亮氨酸抗抑郁的重要机制——通过减轻海马氧化应激损伤保护神经元功能。结合文献，亮氨酸作为支链氨基酸，不仅是蛋白质合成和能量代谢的关键底物，更通过血脑屏障与色氨酸竞争转运，减少色氨酸-犬尿氨酸-喹啉酸通路的神经毒性代谢产物积累，同时激活BDNF/TRKB信号增强神经可塑性。

研究中Western blot显示海马BCAT1、BCAT2表达无显著变化，排除了宿主组织亮氨酸代谢酶的改变，进一步支持微生物降解增强是系统性亮氨酸降低的主因。GC-MS检测的短链脂肪酸结果提供了直接证据：CSDS小鼠粪便中异戊酸（亮氨酸特异性微生物降解产物）显著升高，MXYS可有效降低其水平，而帕罗西汀仅部分有效，这一差异可能解释两药对亮氨酸恢复的不同效果。

图6 外源性亮氨酸补充减轻海马氧化应激和社交回避行为

小结

研究系统阐明了改良逍遥散"肠菌-亮氨酸-脑轴"的抗抑郁新机制：MXYS通过调控肠道微生物群组成和功能，抑制亮氨酸的微生物降解，恢复系统性亮氨酸水平，进而减轻海马氧化应激、改善社交回避行为。该研究将传统中药复方的整体调节优势与现代微生态学、代谢组学技术深度融合，为中医药作用机制研究提供了可借鉴的方法学范式。亮氨酸作为可量化的生物标志物和治疗靶点，为抑郁症的精准诊疗开辟了新途径。临床医生在应用MXYS时，可关注患者的亮氨酸代谢状态及肠道菌群特征，实现个体化用药；同时，补充亮氨酸或调节特定菌群（如Parabacteroides、Akkermansia）可能成为辅助抗抑郁的新策略。

参考文献：

Zhao Y, Wang Q, Wu Z, Zhou Y, Gao X, Gong W, Qin X, Ren Y, Tian J. Modified Xiaoyaosan rescues depression-like behavior via remodeling gut microbiota and leucine metabolism. Phytomedicine. 2025 Nov;147:157241. doi: 10.1016/j.phymed.2025.157241. Epub 2025 Sep 8. PMID: 40945252.