Cell：骆利群院士点评！挑战传统观点：蚊子使用同一感觉神经元检测人类不同类别的气味

全球旅行的增加、世界人口的增长和气温的上升增加了由蚊子、蜱虫和跳蚤传播的新型致病病原体的出现和传播。节肢动物传播的疾病每年导致超过 700,000 人死亡。埃及伊蚊传播虫媒病毒，包括登革热、寨卡病毒、黄热病和基孔肯雅热。雌性蚊子需要血液来繁殖，并且更喜欢叮咬人类，这有助于它们作为疾病媒介的有效性。为了识别人类宿主，蚊子在很大程度上依赖于化学感应信号，包括呼吸中排放的二氧化碳 (CO2) 和人体气味，人体气味是数百种不同的个体气味的混合物，比如挥发性胺类，如氨。

昆虫使用由三个大型多基因家族编码的受体：气味受体 (ORs)、离子型受体 (IRs) 和味觉受体 (GRs) 来检测化学感应线索。与脊椎动物使用的代谢型受体相比，所有三个基因家族都编码离子型配体门控离子通道。OR 是气味门控离子通道，由保守的气味受体共受体 (Orco) 和配体选择性 OR 的异多聚体复合物形成。IR 是变体离子型谷氨酸受体，由三种保守的共受体 Ir25a、Ir8a 和 Ir76b 中的一种或多种形成。虽然 GRs 主要是味觉受体，但 CO2 是激活和吸引蚊子的重要宿主线索，但可以通过 GRs 的异多聚体复合物检测到。埃及伊蚊Gr3 编码 CO2 受体的一个重要亚基，Gr3 突变蚊子对 CO2 失去所有敏感性。

因为蚊子专门针对人类并且需要血液来繁殖，所以寻找人类的动力是强烈而与生俱来的。即使是缺少整个化学感受器家族的蚊子也能找到并叮咬人。Orco 突变体没有功能性 OR，但对人类表现出强烈的吸引力。删除 Ir8a、Ir76b 或 Ir25a 共受体不会消除对人类的吸引力。同样，虽然缺乏 Gr3 的蚊子对二氧化碳没有反应，但它们在自然环境中寻找人类方面非常有效。

文章模式图（图源自Cell ）

1991 年第一个气味受体的克隆导致发现每个脊椎动物嗅觉感觉神经元 (OSN) 都表达一个单一的气味受体。最初在黑腹果蝇中报道了相同的组织，尽管最近的工作对此提出了挑战。数十年的证据支持这样一种模型，即表达给定受体的神经元将轴突投射到大脑第一个感觉处理中心的专用嗅球、昆虫的触角叶和脊椎动物的嗅球。这种“一个受体对一个神经元对一个嗅小球”的组织被认为是嗅觉系统中广泛存在的基序，并假设允许大脑利用组合编码并解析嗅觉神经元的哪个亚群被激活给定的气味剂。

与该组织一致，许多昆虫中 OR 和 IR 基因家族中表达的化学感应受体的数量大致对应于嗅觉嗅小球的数量。这适用于蜜蜂 Apis mellifera（~180 个受体/~160 个嗅小球）、烟草天蛾 Manduca sexta（~60 个受体/~70 个嗅小球）和 黑腹果蝇（~60 个受体/~55 个嗅小球）。然而，在埃及伊蚊中，表达的化学感应受体的数量与嗅小球的数量之间存在显著的不匹配，受体的数量至少是嗅小球的两倍。这就提出了蚊子嗅觉系统是如何组织的问题，以及与其他物种建立的规则的偏差是否解释了它们定位人类宿主的精湛能力。

在这项研究中，开发了一种基于 CRISPR-Cas9 的基因敲入策略来生成不同的埃及伊蚊OSN 种群。该研究发现表达 OR 和 IR 的 OSN 经常支配相同的嗅觉嗅小球。为了探寻个体嗅觉神经元是否表达多种化学感觉受体，研究人员使用 RNA 原位杂交、免疫荧光和单核 RNA 测序 (snRNA-seq) 分析了外周感觉器官中的内源性受体表达。该研究发现埃及伊蚊的嗅觉系统在单个 OSN 内共表达多种化学感应受体是非常规的。

为了测试多个受体是否能够检测同一 OSN 中的不同配体，该研究使用体内电生理学来检查气味反应，发现了一类同时表达 OR 和 IR 基因家族成员的神经元，并发现 OR 和 IR 都是必需的检测同一感觉神经元中不同类别的气味。由神经元共同表达多种化学感应受体的嗅觉系统提供的冗余可能会增加蚊子嗅觉系统的稳健性，并解释我们长期以来无法破坏蚊子对人类的探寻的原因。

参考消息：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(22)00927-8

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(22)00921-7