ESMO 2025 | 破耐药困局，寻后续良方：免疫联合方案在肝细胞癌治疗新征程

前言：在肝细胞癌（HCC）的治疗领域，免疫联合疗法已成为重要的治疗手段，但耐药问题以及一线治疗后的后续方案选择仍是临床面临的重大挑战。近期多项研究聚焦于此，为解决这些难题带来了新的思路。“肝癌在线”对2025 ESMO会上两项研究成果进行分享，以期为HCC的临床治疗提供新的思路和参考。

SOLARIS（IKFt-037试验）：一项针对阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗/免疫检查点抑制剂（ICI）疗法耐药的晚期肝细胞癌患者的II期开放标签研究（摘要号：1500P）

【研究背景】

以免疫检查点抑制剂（ICI）为基础的联合疗法已成为晚期肝细胞癌（HCC）患者一线系统治疗的标准方案。ICI治疗进展后，临床通常换用酪氨酸激酶抑制剂（TKI），但进展后继续使用ICI具有科学依据与临床意义。本研究假设，TKI类药物仑伐替尼（lenvatinib，简称lenva）与帕博利珠单抗（pembrolizumab，简称pembro，又称派姆单抗）联合使用，可能克服阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗（A/B方案）治疗进展后的耐药问题。

【研究方法】

本研究为一项开放标签、单组、多中心II期临床试验，旨在评估仑伐替尼联合帕博利珠单抗对特定晚期HCC患者的疗效与安全性，入组标准包括：对A/B方案或其他ICI疗法治疗无效、肝功能代偿（Child-Pugh评分＜7分）、ECOG体力状态评分0-1分。所有符合条件的患者接受固定方案治疗：帕博利珠单抗200mg每3周给药一次，仑伐替尼按体重调整剂量（体重＜60kg者每日8mg，体重≥60kg者每日12mg），最长治疗疗程为24个月。研究主要终点为客观缓解率（ORR），预设目标为ORR≥24%；次要终点包括总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）及治疗相关毒性反应。研究首例患者于2022年5月入组，预计最后一例患者末次访视（LPLV）时间为2025年6月。

【研究结果】

本研究在德国9个试验中心共入组32例患者，患者平均年龄为65岁，肝功能ALBI分级分布为：ALBI1级22例、ALBI2级9例、ALBI3级1例。其中28例患者已完成试验，4例患者仍在随访阶段；因所有患者均已达到治疗结束（EOT）标准，研究提前对主要结局进行了分析。疗效方面，患者客观缓解率（ORR）为12.5%，其中4例患者达到部分缓解（PR）；中位随访时间为10个月，数据截止时患者中位无进展生存期（PFS）为5.49个月，中位总生存期（OS）为10.12个月。安全性方面，3级治疗相关不良事件（TRAE）发生率为46.9%，4级TRAE发生率为9.4%，最常见的不良事件为丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高与胆红素升高。

【研究结论】

对于既往接受免疫治疗进展的晚期HCC患者，帕博利珠单抗联合仑伐替尼治疗仅显示出有限疗效。该联合方案的缓解率（RR）与无进展生存期（PFS），与TKI单药治疗的常见数据相当，提示未产生协同治疗效应。目前研究团队正等待IMbrave251等III期临床试验结果，以明确在随机队列中，免疫联合治疗与TKI单药治疗相比，在HCC二线治疗进展后的疗效差异。

REFINE-IO研究：不可切除肝细胞癌（uHCC）患者一线（1L）免疫检查点抑制剂（ICI）联合治疗后全身治疗的中期分析摘要（摘要号：1499P）

【研究背景】

以免疫检查点抑制剂（ICI）为基础的联合疗法已成为不可切除肝细胞癌（uHCC）患者的一线标准治疗方案，但目前针对一线ICI联合治疗进展后，后续最佳全身治疗顺序的临床证据仍较缺乏。REFINE-IO研究旨在明确uHCC患者在一线接受阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗（atezo-bev）或其他已获批ICI联合治疗后，后续接受全身治疗的疗效特征。

【研究方法】

REFINE-IO是一项国际多中心前瞻性观察性研究，计划最多招募300例患者。入组标准为成年uHCC患者，且根据主治医生临床决策，在一线接受阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗或其他已获批ICI联合治疗后，启动二线（2L）全身治疗。研究主要结局指标为患者自二线治疗起始后的总生存期（OS），以及从一线治疗起始至二线治疗结束/随访截止的总生存期；次要结局指标包括患者人口统计学特征、临床基线特征、无进展生存期（PFS）、总缓解率（ORR），以及一线和二线治疗的持续时间。本次中期分析在≥150例患者完成≥4个月随访后启动。

【研究结果】

截至中期分析节点，共154例患者符合评估标准（具体数据详见表1）。患者中位年龄为69岁（范围：33-95岁），其中男性患者占比更高，且多数患者来自欧洲地区。临床特征方面，东部肿瘤协作组体能状态评分（ECOGPS）为0/1分的患者占比最高，巴塞罗那临床肝癌（BCLC）分期以C期为主；病因方面，饮酒史和乙型肝炎病毒（HBV）感染是最常见的肝细胞癌（HCC）致病因素。

表1

注：*数据采集时间为研究开始时；†允许患者存在多重应答情况）

【研究结论】

本研究中期结果显示，REFINE-IO研究纳入的患者群体具有多样性，覆盖了uHCC不同疾病分期及常见病因的患者，能够代表真实世界中接受一线ICI联合治疗的uHCC患者特征。后续将进一步提供更新分析结果，包括患者既往治疗史、临床预后数据及关键临床参数，从而更全面评估一线ICI联合治疗的疗效及后续治疗策略的价值。